MECHANISMS AND FUNCTIONS OF EPH AND EPHRIN SIGNALLING Klas Kullander & Rudiger Klein
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 475 -486 (2002)
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 475 -486 (2002)
(Рис.1.) | General features of Eph receptors and ephrins.
(Рис.2.) | | Regulation of Eph receptor catalytic activity.
(Рис.3.) | Summary of adaptor interactions described in this review.
(Рис.4.) | Molecular mechanisms of ephrinB reverse signalling.
(Рис.5.) | | Corticospinal-tract-fibre guidance.
(Рис.6.) | Long-term potentiation.
(Рис.7.) | Boundary sorting.
(Рис.8.) | Angiogenesis and vasculogenesis.
(Рис.9.) | Migration of neural-crest cells
Eph рецепторы составляют очень большое семейство tyrosine kinase receptors и вместе со своими сязанными с плазматической оболочкой ephrin лигандами выполняют множество важных функций во время развитияи у взрослых. В отличие от большинства рецепторных тирозин киназ, однонаправленная передача сигналов м. происходить как от эфриновых лигандов, так и от Eph рецепторов. Более того, концепция двунаправленной передачи сигналов выступает как важный механизм, с помощью которого Ephs и ephrins контролируют исходящий сигнал в процессе общенимя между клетками.
Биологические функции для Eph рецепторов и ephrins включают развитие сосудов, формирование пограничных тканей, миграция клеток, ведение аксонов и синаптическая пластичность.
Eph рецепторы м. дейстовать как лиганды на том же самом пути, на котором и эфриновые лиганды м. действовать как рецепторы. Ephrins кроме того способны передавать сигналы в свои хозяйские клетки, это обозначается как передача обратного сигнала ('reverse signalling').
Примерами механизмов передачи сигналов через Eph-рецепторы являются: (1) Ephexin и Abl и их роль в регуляции актинового цитосклелета; (2) Eph рецепторы в качестве негативных регуляторов пути extracellular-signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase (ERK/MAPK); и (3) Eph рецепторы как регуляторы клеточной адгезии посредством взаимодействий integrin cell–substrate.
Примерами механизмов передачи сигналов ephrin являются: (1) Src family kinases (SFK) в качестве позитивных регуляторов фосфорилирования ephrinB; (2) рекрутирование PDZ-домен-содержащей protein-tyrosine phosphatase PTP-BL в мембранные кластеры ephrinB; (3) SH2–SH3 доменовый адапторный белок Grb4 как нижестоящий эффектор ephrinB лигандов; и (4) зависимая от фосфорилирования перадача сигналов с помощью ephrinB лигандов посредством нового цитоплазматического белка PDZ-RGS3.
Некоторые из функций, которые зависят от от рецептор-опосредованной передачи сигналов, это: (1) киназа-зависимые функции в формировании кортикоспинального тракта, обеспечиваемые с помощью EphA4; (2) EphB2 передача сигналов, преобладающая в регуляции гомеостаза жикости во внутреннем ухе с помощью EphB2; и (3) зависимые от EphrinB–EphB2–NMDA-receptor кластеры передачи сигналов в синапсах и модуляция синаптической функции, хотя некоторые из этих событий зависят от передачи сигналов Eph receptor kinase, тогда как др. не зависят.
Функции, которые нуждаются в ephrinB цитоплазматическом домене являются: (1) установление границ между сегментами в заднем мозге позвоночных; и (2) ремоделирование эмбриональной васкулатуры. Функция, которая не нуждается в ephrinB цитоплазматическом домене - это миграция клеток нейрального гребня, обеспечиваемая скорее всего перадачей сигналов Eph рецепторов и ephrins.