NEUROTROPHINS AND THEIR RECEPTORS: A CONVERGENCE POINT FOR MANY SIGNALLING PATHWAYS
Nature Reviews Neuroscience V.4. № 4. P. 299 -309 (2003) | |
Нейротрофины - семейство белков, необходимых для развития нервной системы позвоночных. Каждый нейротрофин может передавать сигналы через два типа клеточных поверхностных рецепторов - Trk рецептор тирозин киназы и p75 нейротрофиновый рецептор. Сейчас установлено, что нейротрофины играют значительно большую роль, чем предполагали ранее. Вероятно также, что в процесс развития нервной системы могут быть вовлечены дополнительные регуляторные события и сигнальные системы. В обзоре представлены последние данные о роли нейротрофинов не только в выживаемости клеток и их дифференцировке, но и о роли этих белков в различных эффектах, которые они осуществляют посредством взаимодействия с другими рецепторами и ионными каналами.
 (Рис.1.) | Models of Trk and p75 receptor activation.  (Рис.2.) | Neurotrophin receptor signalling.  (Рис.3.) | Examples of ion channel interactions with Trk neurotrophin receptors.  (Рис.4.) | Transactivation of receptor tyrosine kinases.  (Рис.5.) | | Neurotrophins and p75 undergo site-specific cleavages.  (Box 1.) | Processing of the p75 receptor |
Нейротрофины чаще всего ассоциируются с ростом нейронов и выживаемостью, но их влияние на функции мозга, вероятно, намного шире - они также вовлечены в пластичность и в некоторые патологические процессы. Основные данные о функциях нейротрофинов исходят из исследований на мутантных животных. Нокаут любого гена нейротрофина приводит к летальному фенотипу. Изучение поведения гетерозиготных мышей указывает на роль нейротрофинов в локомоторном и пищевом поведении.
Тот факт, что действие нейротрофинов зависит от двух классов рецепторов - Trk рецепторов и p75 - значительно увеличивает степень свободы для нейротрофиновой сигнализации, в смысле специфичности, аффинности и нижележащих сигнальных путей. Нейротрофины оказывают прямой эффект на синаптическую передачу, пластичность и их возможные поведенческие корреляты. Однако нижележащие механизмы, опосредующие эти эффекты поняты плохо. В качестве кандидатов на эту роль было предложено несколько сигнальных путей и совсем недавно к этому списку добавились ионные каналы как потенциальные эффекторы синаптического действия нейротрофинов. Трансактивация нейротрофиновых рецепторов G-белком, спаренным с рецептором, стала одним из новых направлений в биологических исследованиях функций нейротрофинов. И хотя точная роль этих трансактиваторов пока не известна, одной из его функций может быть то, что он действует как «фактор безопасности», способный защитить нейроны от гибели в отсутствии нейротрофинов.
Нейротрофиновые рецепторы, особенно p75 могут играть важную роль в контроле регенерации аксонов, поскольку они действуют как ко-рецепторы для Nogo, белка ингибирующего рост аксонов. Более того, нейротрофины могут модулировать реакцию ростового конуса на молекулы-водители, такие как, например, семафорины.
Имеются некоторые генетические доказательства, указывающие на специфический вклад нейротрофинов в патогенез нейропсихических расстройств. Например, полиморфизм BDNF (brain-derived neurotrophic factor) связывают с депрессией, биполярными расстройствами (bipolar disorders) и шизофренией.
|