Two neuronal, nuclear-localized RNA binding proteins involved in synaptic transmission.
Curr. Biol. 13, (15) 1317-1323 (2003) | |
|
Доказано, что сплайсинг – эксцизия интронов и соединение экзонов для образования messenger RNA – важен для физиологии нейронов, но мало известно о его конкретном участии в физиологических процессах. Основная масса наших знаний исходит из результатов изучения неврологических заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия (spinal muscular atrophy) и так называемых паранеопластичных неврологических болезней (paraneoplastic neurological disorders), при которых наблюдается аберрантный сплайсинг глициновых рецепторов. В данной статье показано, что сплайсинг важен для синаптической трансмиссии и сообщается о двух новых, имеющих отношение к сплайсингу, белках у Caenorhabditis elegans.
В результате поиска мутантных червей с морфологическими аномалиями в специфических двигательных нейронах Loria et al. идентифицировали UNC-75 – белок с тремя RNA-recognition motifs, который принадлежат к группе молекул, вовлеченных в сплайсинг у других видов. Крайне важна находка авторов, свидетельствующая о том, что мутации в unc-75 гене не нарушали нейронального развития, но специфическим образом изменяли функцию холинергических нейронов способом, напоминающим путь при мутациях в синапс-везикулярных белках (synaptic-vesicle proteins).
И хотя авторы не представили прямых доказательств участия UNC-75 в сплайсинге, они обнаружили, что этот белок локализуется в области ядерных пятен и что такая локализация играла ключевую роль в восстановлении функций этого белка при его экспрессии на мутантном бэкграунде. Более того, обнаружено, что человеческий ортолог (orthologue) белка UNC-75, который, как было показано, участвует в сплайсинге in vitro, может «избавить» мутантного червя от развития аномального фенотипа.
Loria et al. также интересовало, могут ли белки с C. elegance с доменной структурой, сходной с доменной структурой белка UNC-75, иметь общие функциональные свойства и даже избавлять мутантных червей от фенотипических дефектов. Они нашли, что EXC-7 –гомолог белка Elav C. elegance (молекула, участвующая в в сплайсинге у Drosophila) – не влияет на эффекты unc-75 мутаций. Однако EXC -7 также локализован в области ядерных пятен и его отсутствие также ведет к холинергической дисфункции, сравнимой с таковой у UNC-75 мутантов. Это указывает на участие EXC-75 в сплайсинге и регуляции синаптических функции. Если UNC-75 и EXC-75 вовлечены в сплайсинг, то они, вероятно, имеют не слишком обширные (non-redundant) функции и, возможно, действуют на разные мишени. Остается пока неизвестным, что это за мишени, каковы механизмы, обеспечивающие специфичность действия UNC-75 и EXC-75 в определенных типах нейронов и каковы пути, посредством которых сплайсинг нарушает нейротрансмиссию. См. также: Dredge, B. K. et al. The splice of life: alternative splicing and neurological disease. Nature Rev. Neurosci. V.2. № 1. P.43-50 (2001). (См. рисунки из этой статьи).
| |
