Эффекты IGF-I на пролиферацию и дифференцировку нервных клеток сохраняются в нейрогенных зонах взрослых организмов.
авторы статьи наблюдали IGF-I-индуцированную пролиферацию клеток, полученных из стволовых клеток взрослого гиппокампа, но только в тех случаях, когда количество инсулина в ростовой среде было снижено до концентрации, сводящей к минимуму его взаимодействие с IGF-I рецептором. На пролиферативный эффект указывало увеличение общего числа клеток, число клеток, входящих в М-фазу и включение метил-3Н-тимидина. Увеличение общего числа клеток в IGF-I-обработанной культуре не было связано с их низкой гибелью, т.к. доля TUNEL-позитивных клеток уменьшалась в контроле и опыте в равной степени.
IGF-1 усиливал пролиферацию и скорость нейрогенеза стволовых клеток гиппокампа взрослых крыс (
in vitro) и индуцировал нейрональный фенотип стволовых клеток, изолированных из субвентрикулярной зоны (subventricular zone, SVZ) мозга взрослых мышей. Показано также, что нейрогенез, индуцированный устранением FGF-2, подавлялся добавлением в среду антител к IGF-I или IGF-связывающему белку 2 (IGF binding protein 2, IGFB-2), указывая на то, что нейрогенез опосредуется эндогенно продуцируемым IGF-I через взаимодействие с IGFB-2. Время и тип IGF-I воздействия влияли на развитие нейротрансмиттерного фенотипа, образуя два класса нейронов. Первый характеризовался коэкспрессией глутамата и ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), и имел сходство с судьбой стволовых клеток in vivo, второй - только экспрессией глутамата. Т.о., при разных условиях IGF-I может индуцировать пролиферацию и/или дифференцировку стволовых клеток, способствуя не только нейрогенезу, но и индукции нейронального фенотипа, что имеет сходство с эффектами IGF-I на нейроны во время плодного периода.
Первые доказательства того, что IGF-I индуцирует нейрогенез в мозге взрослых млекопитающих
in vivo, получены недавно в лаборатории авторов (M. Aberg et al., J. Neurosci. 20 (2000) 2896). Скорость гиппокампального нейрогенеза измеряли у крыс, подвергавшихся подкожным инъекциям IGF-I. Использовали гипофизэктомированных (hx) крыс, характеризующихся низким уровнем циркулирующего IGF-I. 6-дневная обработка крыс IGF-I увеличивала пролиферацию стволовых нервных клеток в зубчатой фасции гиппокампа (оценивали по включению бромдезоксиуредина (BrdU) (Рис.2а). После 20-дневной обработки IGF-I значительная доля вновь рожденных клеток экспрессировала нейроспецифические белки, подтверждая, что IGF-I способствует нейрогенезу в гиппокампе взрослых организмов (Рис.2b). Эти находки были недавно подтверждены исследованиями, проведенными на нормальных (не hx ) крысах (Trejo J. et al. 2001).
Общее количество новых нейронов в зубчатой фасции взрослого мозга определяется балансом между нейрогенезом и апоптозом. Не исключено, что увеличение доли BrdU-меченых стволовых клеток обусловлено нейропротекторным эффектом IGF-I на вновь рожденные нейроны, а не его эффектом на нейрогенез. Известно, что IGF-I имеет потенциальный нейропротекторный эффект на нейроны как во время развития, так и во взрослом мозге после его повреждения. Механизм, лежащий в основе индукции IGF-I на пролиферацию, нейрогенез и клеточную выживаемость в новорожденных нейронах, пока не определен.
IGF-I опосредует эффекты упражнений
Доказательством того, что IGF-I контролирует нейрогенез при физиологических условиях, является исследование, показавшее, что индуцированный бегом нейрогенез (у модельных животных) опосредуется поглощением IGF-I в мозговой паренхиме. Введение антител, блокирующих прохождение системного IGF-I в мозг во время бега, ослабляло увеличение IGF-I в паренхиме, гиппокампальный нейрогенез и эффекты бега на циркуляцию IGF-I и нейрогенез. Бег также индуцирует FGF-2 экспрессию в гиппокампе, но в отличие от IGF-I, FGF-2 не усиливает нейрогенез в гиппокампе при его введении взрослым крысам, несмотря на его митогенный эффект в стволовых клетках гиппокампа in vitro. Но FGF-2 индуцирует повышенную регуляцию IGF-I рецептора и связывающего белка и может, таким образом, потенциировать митогенный эффект IGF-I на стволовые нервные клетки.
IGF-I и нейрогенез: физиологическое значение
Несмотря на то, что нейрогенез был обнаружен в зубчатой фасции гиппокампа мозга взрослого человека, значение этого явления пока неясно (Roy N. et al.2000). Скорость нейрогенеза во взрослом мозге может нарушаться при старении, стрессе и повреждении, и все эти состояния могут быть ассоциированы с изменениями в уровне IGF-I. Последствия изменения скорости образования нейронов при этих состояниях и потенциальная роль IGF-I в опосредовании этих эффектов, описаны ниже.
Память и старение
У грызунов имеется четкая связь между скоростью гиппокампального нейрогенеза и выполнением пространственной задачи, что подтверждает роль гиппокампального нейрогенеза в пространственном обучении и памяти. По очевидным причинам такие исследования не могут быть выполнены у человека. Тем не менее, MRI (магнитно-резонансное исследование) лондонских таксистов, подвергавшихся различным тестам на пространственную память, показали, что posterior portion гиппокампа значительно больше у водителей по сравнению с контрольной популяцией и что увеличение объема гиппокампа зависит от стажа работы водителем-таксистом.
У грызунов старение ассоциируется со снижением экспрессии IGF-I и его рецептора в особых участках мозга, включая гиппокамп. Снижение сывороточного IGF-I наблюдали при старении человека. Внутрицеребровентрикулярное введение IGF-I старым крысам усиливало нейрогенез и восстанавливало когнитивные функции. Старение также ассоциируется с увеличением сывороточных глюкокортикоидов, которые, в свою очередь, влияют на когнитивные нарушения и ингибируют нейрогенез. Глюкокортикоиды подавляют образование IGF-I при диабете и в культуре нервных клеток. Возможно, что редукция IGF-I подавляет нейрогенез в стареющем мозге в ответ на увеличение сывороточных глюкокортикоидов.
Стресс и депрессия
Показано снижение объема гиппокампа у больных с некоторыми нейропсихическими расстройствами (посттравматические стрессовые нарушения, синдром Кушинга, рецидивирующая депрессия и шизофрения). Это может быть обусловлено стресс-индуцированным снижением пролиферации гранулярных клеток зубчатой фасции, что было показано у приматов. Возможно, что подавление нейрогенеза может вносить определенный вклад в депрессивные состояния. Показано, что у животных моделей усиливалась клеточная пролиферация, нейрогенез и объем гиппокампа после воздействия электрошока, лития, серотонина, агонистов серотонина и других антидепрессантных средств, применяемых при лечении больных со стресс-индуцированной депрессией.
Хронический стресс индуцирует понижение регуляции (downregulation) серотонина и upregulation глюкокортикоидов (Jacobs B. et al. 2000;. McEwen B. 2000). Вероятно, высокий уровень глюкокортикоидов может подавлять нейрогенез, по крайней мере, частично, через IGF-I опосредованный путь. Серотонин может вызывать секрецию IGF-I в клетках разного типа и, следовательно, отсутствие этого нейротрансмиттера может косвенно влиять на нейрогенез. Однако и серотонин, и глюкокортикоиды могут модулировать нейрогенез и через другие механизмы.
Повреждение мозга и нейродегенерация
Нейрогенез может иметь значение для восстановления функции мозга после повреждений. До последнего времени считали, что улучшение функций мозга является исключительно результатом перестройки «выживших» проводящих путей. Недавние исследования показали увеличение скорости нейрогенеза в SVZ и зубчатой фасции в ответ на нарушения целостности мозга у грызунов (Dash P.K. et al. 2001). Кроме того, вновь рожденные нейроны были обнаружены в периинфарктной области коры, т.е. в не нейрогенной области мозга. Т.о., нейрогенез играет определенную роль в регенерации мозга.
Присутствие новых нейронов в коре после повреждений мозга указывает, что среда вокруг повреждения должна изменяться для поддержания локального нейрогенеза (т.е. находящихся в покое стволовых клеток) или для осуществления миграции вновь рожденных нейронов из нейрогенных зон, например, из SVZ. О том, что IGF-I играет определенную роль в поддержании нейрогенеза в поврежденном мозге, свидетельствует накопление IGF-I и IGFBPs в мозговой паренхиме и увеличение числа IGF-I рецепторов. Однако пока окончательно неясен вклад нейрогенеза в восстановление функций мозга.
Заключение
In vitro IGF-I индуцирует нейрогенез клеток-предшественников, полученных от взрослых организмов, и оказывает сходные эффекты на популяцию стволовых клеток гиппокампа in vivo. Имеется четкая связь между IGF-I и гиппокампальным нейрогенезом взрослых организмов у большого числа экспериментально-биологических моделей с повреждениями мозга, при некоторых психических заболеваниях и при старении. Такие выводы сделаны на основании корреляций, поэтому необходимы дальнейшие исследования о влиянии IGF-I на изменения скорости нейрогенеза при этих состояниях. Стимулирование нейрогенеза посредством IGF-I может иметь значение для выработки стратегии лечения больных, что может быть достигнуто прямым введением IGF-I или специальными тренировочными упражнениями.
Сайт создан в системе
uCoz