Посещений:

Щитовидные Железы и их Аномалии

Development of the thyroid gland: lessons from congenitally hypothyroid mice and men
G.Van Vliet
Clin.Genet., 2003, V. 63, No 6, P. 445-455


 Congenital hypothyroidism (CH) является широко распространённым врожденным эндокринным нарушением ( примерно 1 на 3000 новорожденных). Т.к. гормон тироксин (Т4), продуцируемый щитовидной железой, является существенным для развития головного мозга, то СН представляет собой наиболее распространённую и предсказуемую причину умственной отсталости (1-3). Очень редко, СН обусловливается дефектами гипофиза или гипоталямуса, давая "центральный" гипотироидизм (4, 5), он наиболее часто обусловливается дефектами на уровне самой щитовидной железы ("первичный" гипотироидизм). От 10 до 20% случаев первичного СН обусловливается аутосомно рецессивным нарушением, которое из-за увеличения секреции гипофизом thyrotropin (TSH), осуществляет трофическую роль, в конечном счете сказывающейся на щитовидной железе, которая увеличена в размере, но нормально имеет двухдолевую форму и лежит в обычном положении на шее (dishormonogenetic goiter) (6). Остальные случаи первичных СН имеют дефекты дифференцировки, миграции или роста щитовидной железы (thyroid dysgenesis). Для клиницистов значение СН в том. что со временем развиваются признаки и симптомы необратимых повреждений головного мозга: к счастью, биохимическое скринирование новорожденных позволяет назначить своевременно лечение, предупредив тем самым умственную отсталость (7). Дл я биологов развития значение СН в том, что проливает новый свет на развитие щитовидной железы, анализируя генотипы и фенотипы мутантных мышей и людей с тироидным дисгенезом (8, 9).
Normal and abnormal thyroid development


Origin and normal development of thyroid cell populations


В зрелой щитовидной железе собак фибробласты составляют 6%, эндотелиальные клетки - 24% и эпителиальные клетки - 70% (10). Среди гормон-продуцирующих клеток, наибольшее количество принадлежит Т4-продуцирующим фолликулярным клеткам, которые происходят преимущественно из небольшого участка энтодермальных клеток, расположенных в основании языка. Эти клетки становятся поляризованными м организуются в "фолликулы", структуры, состоящие из одного слоя клеток, окружающего центральный внеклеточный просвет (Рис. 1), в котором накапливается субстанция, называемая коллоидом и в которой происходит йодинирование (iodination) thyroglobulin . Представляющие лишь 1% эпителиальной клеточной массы щитовидной железы человека, парафолликулярные кальцитонин-продуцирующие С клетки имеют нейроэктодермальное происхождение: они происходят, как полагают, из клеток нейрального гребня, которые мигрируют в ultimobranchial тела (11, 12).
Медианная щитовидная железа, которая возникает между 20 и 22 днём в виде утолщения дна глотки, является первой эндокринной структурой, которая распознаётся. Первоначально это округлый кластер клеток инвагинирует (Рис. 2) и затем мигрирует каудально в направлении основания шеи, продолжая пролиферировать. Эксперименты с ранними трансплантатами показали, что мезенхима, окружающая презумптивную тироидную область, играет трофическую роль для щитовидной железы (13), но молекулярный субстрат этих взаимодействий еще не установлен. Мигрирующий срединный зачаток оказывается позади дегенерирующих фолликулярных клеток, которые образуют thyroglossal тракт (14). Из-за тесной ассоциации с эмбриональным сердцем щитовидная железа м.б. видна как будто она тянется сердцем во время его собственного опускания (15).
На 24-32 день медианный зачаток становится двухдолевой структурой, но своего финального положения он достигает только к 40-50 дню. В это время происходит соединение медианного и латеральных зачатков и в результате происходит инкорпорация С-клеток к щитовидную железу. На 51 день железа приобретает окончательную внешнюю форму с перешейком, соединяющим две боковые доли (15).
Боковые зачатки щитовидной железы развиваются из энтодермы 4-го глоточного кармана с С-клетками, происходящими из клеток нейрального гребня, вносимых абортивным 5-м карманом (16). В зрелой железе С-клетки обнаруживаются или одиночными или небольшими группками и, как полагают, они более концентрируются в центральных частях боковых долей, но обнаруживаются и по всей остальной щитовидной железе (12). Латеральные зачатки обладают также способностью давать тироидные фолликулярные клетки, как это демонстрируется пациентами, у которых только тироидные фолликулы составляют латеральный субмандибулярные структуры (17)
Развитие и миграция мадианного и латеральных зачатков щитовидной железы должны рассматриваться во взаимосвязи с др. структурами головы и шеи.
Abnormal thyroid development in humans with CH


В результате биохимического скринирования новорожденных на гипотироидизм и современного nuclear medicine imaging становится очевидным, что эктопическая щитовидная железа, возникающая в результате дефекта миграции медианного тироидного зачатка, является самой распространённой причиной СН, обусловленного дисгенезом щитовидной железы, ~ в 80% случаев (18). Эта эктопическая ткань щитовидной железы обычно располагается в (под)язычной позиции и состоит только из тироидной ткани (Рис. 4). Лишь у очень немногих индивидов имеется эктопическая щитовидная железа в дополнение к нормальной железе (19) или эктопия достаточно велика, чтобы поддержать euthyroidism, тогда она обнаруживаются случайно (20) или имеется легкая степень гипотироидизма, формируемая после завершения детского возраста (21). Эктопические щитовидные железы почти всегда гипопластичны, т.к. в них отсутствуют обычные боковые расширения (Рис. 4) этим скорее всего и объясняется гипотироидизм.
Вторым наиболее распространённым вариантом тироидного дисгенеза является полное отсутствие тироидных фолликулярных клеток (athereosis), который наблюдается примерно у 20% (Рис. 4). Это название не совсем корректно, т.к. С-клетки присутствуют у таких пациентов, как и у тех, что имеют эктопическую щитовидную железу (22). Неясно, тироидные фолликулярные клетки никогда не дифференцируются или они исчезают после инициальной дифференцировки.
Гипоплазия ортотопических двудолевых щитовидных желез встречается в 5% случаев СН с тироидным дисгенезом. Эта подгруппа, для которой выявлено больше всего дефектов одиночных генов. Эти маленькие железы являются иногда настолько гипофункциональными, что не определяются с помощью nuclear medicine studies: при таком "кажущемся атиреозе" (т.к. уровни тиреоглобулина в плазме парадоксально увеличены у таких новорожденных), тщательное ультразвуковое исследование шеи м. выявить очень маленькие щитовидные железу нормальной формы и в обычном положении (23, 24).
Thyroid hemiagenesis встретился при СН только у одного из 200 детей в нашей серии (18). Показатели превалирования этого уродства варьируют широко, но левая доля отсутствует чаще и имеется, как и в случае эктопии, заметное превалирование у женщин. Это вместе с появлением гемиагенеза у родственников пациентов с др. формами тироидного дисгенеза (20) и у монозиготных близнецов мальчиков с эктопией (25) указывает на то. что гемиагенезы являются частью спектра тироидного дисгенеза.
Наблюдения у людей с этим онтогенетическим дефектом тироидного комплемента проводили по сравнению с наблюдениями у нормальных эмбрионов. Напр., терминальная дифференцировка тироидных клеток (как доказательство экспрессии генов, кодирующих TSH receptor (TSHR), Na/I symporter (NIS), thyroglobulin (Tg) и thyroperoxidase (TPO)) и формирование фолликулярной архитектуры, как считается, происходят у нормальных эмбрионов только после окончания миграции (26). У пациентов с остановленной миграцией, приводящей к эктопии ткани, представленной только тироидной тканью, имеется чётко обнаружимое потребление изотопа при nuclear medicine scsn (Рис. 4), который подтверждает, что эти клетки функциональны. Более того, гистологическая проверка выявляет типичные коллоидом заполненные фолликулы (27, 28).
Даже учитывая, что эти эктопические клетки функциональны, имеется обычно меньше тироидной ткани, чем в нормальной щитовидной железе из-за отсутствия боковых расширений; в свою очередь это указывает на то, что миграция д. бы быть остановлена на 24-32 день или что боковые расширения регрессировали. Соединение между латеральными и срединным зачатками м.б. необходимым для сохранения двудолевой структуры (22). Хотя в целом и ограниченная, но тироксин-продуцирующая способность у пациентов с эктопической щитовидной железой сохраняется, подтверждая нормальную постнатальную жизнеспособность эктопических клеток (29, 30). Др. доказательтсом того, что тироидные клетки, которые не завершили свою миграцию, м.б. функциональными, служит рак (31) и гипертироидизм (32), которые возникают из эктопической тироидной ткани.
Molecular mechanisms of thyroid development


Thyroid-specific transcription factors


Одновременная экспрессия thyroid transcription factor (TTF)-1, TTF-2 и РАХ8 является уникальной для тироидных фолликулярных клеток с начала их дифференцировки с 8.5 дня эмбриогенеза у мышей (Е8.5) (33). Эта одновременная экспрессия сохраняется в течение всего развития щитовидной железы (Рис. 1) (34, 35). Некоторые характеристики этих транскрипционных факторов представлены в Табл. 1. Даже учитывая, что они были идентифицированы в результате действительного их соединения с промоторами генов, чьи продукты являются маркёрами терминальной дифференцировки тироидных фолликулярных клеток (Tg и ТРО), их ранняя экспрессия (Рис. 1) указывает на то, что они также играют роль в развитии щитовидной железы: их специфическая роль в органогенезе щитовидной железы подтверждена также получением нокаутных мышей.
Insights from the sudy of mutant mice


Ttf-1 knock-out.У Ttf-1 -/- животных тироидные фолликулярные клетки и С-клетки полностью отсутствуют. Последнее свойство, которое не наблюдается у людей с тироидным дисгенезом, согласуется с паттерном экспрессии TTF-1 в нейроэктодермальной ткани (Табл. 1), т.к. имеются тяжелые дефекты в переднем мозге и гипоталямусе у этих животных. Также согласуется с паттерном экспрессии TTF-1 и третья наиболее характерная аномалия у таких гомозигот - это тяжёлая гипоплазия легких, которая фактически и вызывает гибель новорожденных (36).
Медианный зачаток щитовидной железы у эмбрионов Ttf-1 -/- все еще распознаваем на ст. Е10.5. Однако, он меньше и все еще связан с дном глотки. Он содержит апоптические клетки и исчезает в Е13 (37)ю Т.о., TTF-1 не нужен для ранней спецификации зачатка щитовидной железы, но необходим для пролиферации и жизнеспособности предшественников тироидных фолликулярных клеток. Развиваются ли С-клетки первоначально точно также, но исчезают позднее, неясно.
Ttf-1 +/- гетерозиготы обнаруживают плохую координацию и имеют повышенное содержание в плазме TSH с нормальным уровнем в плазме T4 , это м. проявляться первичным гипотироидизмом или перенастройкой регуляции обратной связи TSH с помощью Т4, которые и м. обусловливать дефекты головного мозга (38). Вместе с наблюдениями у людей этот гетерозиготный фенотип подтверждает концепцию гаплонедостаточности TTF-1, имеющей фенотипические следствия (39).
TTF-2 knock-out.Гетерозиготные TTF-2-/- мыши нормальны. Гомозиготы TTF-2-/- имеют тяжёлый внетироидный фенотип (расщепление губы и нёба, приводящие к неонатальной гибели, которая находтся в созвучии с паттерном экспрессии этого фактора (Табл. 1) (40). Однако тироидный фенотип у этих гомозиготных мутантов сложен (41). Даже если медианный тироидный зачаток формируется нормально на ст. Е8.5, он не начинает мигрировать на Е9.5, а на ст. Е11.5 этот зачаток исчезает полностью в 50% эмбрионов, тогда как у оставшихся 50% возникает эктопическая щитовидная железа. Следовательно, TTF-2, по-видимому, вовлечен в контроль миграции предшественников фолликулярных клеток. Кроме того, TTF-2-/- мыши показывают, что при общем генетическом повреждении, дополнительные генетические и стохастические события м. модулировать развитие щитовидной железы, ведущее или а эктопии или к атиреозу. У эмбрионов, чья щитовидная железа сохраняется, тироидные фолликулярные клетки дифференцируются. Это подтверждает концепцию, базирующуюся на клинических наблюдениях (Рис. 4), что хотя миграция и дифференцировка м. и не происходить одновременно во время нормального развития, отсутствие или неполная миграция не мешают обязательной дифференцировке. В противоположность Ttf-1-/- мышам С-клетки у Ttf-2-/- мышей развиваются нормально.
Pax8 knock-out.В противоположность двум предыдущим нокаутным моделям, новорожденные Рах8 -/- имеют сильно ограниченный фенотип: они имеют полное отсутствие тироидных фолликулярных клеток, но их С-клетки нормальны и др. нарушений нет, особенно в головном мозге и почках, в которых этот транскрипционный фактор экспрессируется во время развития (Табл. 1). Это указывает на компенсацию за счёт др. РАХ генов, которые также экспрессируются в этих органах. Так, у Ttf-1-/- мышей медианный тироидный дивертикул присутствует на Е10.5-11.5, но перестает обнаруживаться позднее (42). Т.о., функция РАХ-8, по-видимому, сходна с таковой TTF-1, т.е. не является обязательной для инициальной спецификации тироидного зачатка, но обязателен на поздних ступенях развития. Показано, что TTF-1 и РАХ-8 взаимодействуют физически, обусловливая в результате синергичную активацию промотора Tg и указывая тем самым. что они м. сходным образом кооперироваться и при контроле дифференцировки щитовидной железы (43).
Ранняя неонатальная гибель Рах8-/- мышей обусловлена тяжелым гипотиреоидизмом, который задерживает развитие и др. систем органов ( таких как кости, селезенка и кишечник); интересно, что этот вторичный признак Рах8-/- мышей ослабляется за счёт инактивации рецептора тироидного гормона α (TRα), это указывает на то, что несвязанные TRα репрессируют гены-мишени тироидного гормона (44). Мыши Рах8+/- имеют более высокие уровни в плазме TSH по сравнению с сибсами дикого типа, хотя их щитовидные железы выглядят гистологически нормальными (42).
Role of the TSH receptor in thyroid development. Так, действие TSH посредством своих рецепторов (TSHR) является существенным для пролиферации и поддержания дифференцированной функции тироидных фолликулярных клеток, но оно не играет роли в миграции тироидного зачатка. TSHR является , следовательно, геном кандидатом, объясняющим гипоплазию щитовидной железы, нарушения которого иногда м.б. тяжелыми и приводить к атиреозу (23, 24), но не к эктопии щитовидной железы.
Недавно была повторно исследована роль TSH и его рецептора в развитии щитовидных желез мышей. У мышей, гомозиготных по естественно возникшей миссенс мутации TSHR, размер щитовидной железы остается нормальным вплоть до Е17, хотя он заметно редуцируется 2 мес. спустя после рождения (45). Сходным образом, спустя 1 мес. постнатальной жизни относительный вес щитовидной железы у нокаутных мышей составляет половину по сравнению с контролем (46). В обоих исследованиях также было показано, что т.к. передача сигналов TSHR необходима для экспрессии NIS и ТРО, то нет признака Tg , по крайней мере, до 2 мес. возраста.
Other candidate genes. Тот факт. что инициальная стадия дифференцировки тироидных фолликулярных клеток нормальна у мышей, гомозиготных по делеции TTF-1, TTF-2 или РАХ8, указывает на то, что др. гены д. действовать выше этих трех транскрипционных факторов, чтобы обусловить детерминацию клона тироидных фолликулярных клеток. Напр., НЕХ гомеобоксный транскрипционный фактор необходим для экспрессии и TTF-1 и TTF-2? но маленький зачаток щитовидной железы может, тем не менее, обнаруживаться у некоторых Нех-/- эмбрионов до Е9 (47). С др. стороны, менее тяжелый тироидный фенотип, наблюдаемый у двух др. нокаутных моделей: у Нох3а-/- мышей этот фенотип является сложным и изменчивым, включая гемиагенез (отсутствие одной доли щитовидной железы, а иногда перешейка) и дефектное слияние С-клеток с долями щитовидной железы (48); последний признак обнаруживается также и у Eya-/- мышей (49). Наконец, изучаются гены, которые активируют ниже TTF-2 (50).
Insights from the study of human with thyroid dysgenesis


Possible Mendelian mechanisms of thyroid dysgenesis. Из 2472 случаев СН тироидного дисгенеза во Франции 48 (2%, в 15 раз выше, чем ожидалось) имелись и затронутые родственники (51). Анализ родословных сравним с аутосомно доминантным наследованием и варьирующей пенетрантностью. Ультразвуковое исследование шеи у родственников первой степени родства детей с СН, обусловленного тироидным дисгенезом, выявлена частота субклинических аномалий развития щитовидной железы ( чаще всего остатки thyroglossal тракта) в 8% по сравнению с 0.8% в контрольной популяции.
Если и в самом деле происходит доминантная передача, то наиболее вероятен Менделевский механизм, удивительно, что он не был распознан ранее. Является ли средний IQ в 76, наблюдаемый в эру прескрининга, достаточно низким, чтобы снизить репродуктивную жизнеспособность, неясно (52), но некоторые считают. что это м. приводить к занижению действительной наследуемости заболевания в предыдущих поколениях (53).
На базе клинических данных, что, по крайней мере, в некоторых случаях тироидный дисгенез является семейным, предпринят поиск мутаций в зародышевой линии. Однако, среди более 500 пациентов с СН в результате тироидного дисгенеза поиск мутаций зародышевой линии по генам TTF-1, TTF-2, PAX8 или TSHR привел к выявлению их менее чем у 50 пациентов. Ни у одного из этих субъектов не получено научного подтверждения эктопической ткани: их фенотип в целом варьировал от слабой степени гипертиротропинемии со щитовидной железой нормальных или уменьшенных размеров до тяжёлого гипотироидизма с кажущимся или действительным атиреозом. Хотя эти мутации зародышевой линии объясняют лишь незначительное количество случаев СН в результате тироидного дисгенеза, их описание и сравнение в мутантами мышей (Табл. 2) важно для понимания развития щитовидной железы.
TTF-1 мутации. Сконцентрировавшись на детях с СН, ассоциированным с различными респираторными проблемами или с плейотропной нейрологической дисфункцией, были выявлены (38, 54) гетерозиготы по точковым мутациям TTF-1 у 5 индивидов. Биохимическая тяжесть гипотироидизма у этих пациентов была очень изменчивой. Морфологически щитовидная железа была или нормальной или гипопластичной при ультразвуковом исследовании, но не воспринимала изотопы в трех случаях при nuclear medicine scanning новорожденных (кажущийся атиреоз). Функциональные исследования мутантов выявили потерю связывания ДНК. Эксперименты с ко-трансфекцией исключили доминантно негативный механизм и пересмотр фенотипа гетерозиготных мышей подтвердил концепцию, что гаплонедостаточность по TTF-1 обусловливает этот преимущественно нейрологический фенотип (38).
TTF-2 mutations. Две гомозиготные мутации в TTF-2 идентифицированы в двух парах братьев с комбинацией настоящего атиреоза, расщепления нёба и др. признаков, которые обозначены как Bamforth synd. (55). Обе были миссенс мутациями, затрагивающие домен связывания с ДНК. ДНК-связывающая и транскрипционная способность у мутантов полностью отсуствуют (56) или частично снижены (57). Интересно, что первоначально братья были описаны Bamforth et al. (55), которые выявили наиболее полную форму синдрома, при котором одни из них нёс мутацию с более повреждающим эффектом in vitro. В обеих семьях родители были эутироидами, но мать братьев, описанных Bamforth et al., (55), имела одностороннюю атрезию хоан, указывающую на возможность существования слабых фенотипических отклонений у гетерозигот.
PAX8 mutations. При инициальном SSCP скрининге мутаций РАХ8 среди 145 итальянских пациентов с СН, обусловленным тироидным дисгенезом, только 2 дали позитивный результат. Оба пациента имели de novo гетерозиготные мутации и характеризовались высоким TSH при неонатальном скрининге: один пациент был описан как имеющий "гипоплазию и эктопию", а др. "гипоплазию". В той же работе описана семья с затронутой матерью и двумя детьми с "гипоплазией" или "кистозными рудиментами" и довольно варьирующим от возраста диагнозом гипотироидизма (53). Затем три др. мутации были выявлены (58-60). Гетерозиготные мутации оказались достаточными для вызывания фенотипа, но не доказывали существование доминантного негативного эффекта мутаций (58, 59)., эти фенотипы были сильно изменчивы даже в случае одной и той же мутации, это указывает на стохастическую аллель-специфическую регуляцию (59).
TSHR mutations. Т.к. первоначальное описание мутаций, инактивирующих TSHR у людей, касалось трех бессимптомных сестёр с высоким уровнем в плазме TSH, но нормальным уровнем в плазме Т4 и нормальные размеры щитовидных желез (61), затем были описаны многие др. мутации (23, 24б 62-68) в целом у пациентов с бессимптомной гипертиротропинемией, иногда ассоциированной с ортотопической тироидной гипоплазией. У немногих гомозиготных или компаундных гетерозиготных новорожденных фенотип был более тяжёлым, с очевидным атиреозом. Это делает TSHR геном кандидатом на этот тип тироидного дисгенеза. У таких новорожденных уровень Tg в плазме повышен (23, 24), это согласуется с данными, полученными на мышах (45, 46).
Other candidate genes, multigenic models and role of genetic background. Анализ сцепления в 19 семьях с минимум 2 затронутыми членами позволил в 14 семьях выявить сцепление с TTF-1, TTF-2, PAX8 и TSHR. Очевидно, что в остальных 5 семьях мутировали др. гены )69). С др. стороны, сегрегация тироидного дисгенеза с более чем одним локусом кандидатом в некоторых мультиплексных семьях м. указывать на мультигенную модель, сходную с той, что недавно предложена для болезни Гиршпрунга (69). Наконец, возможно, что высокое превалирование тироидного дисгенеза в некоторых этнических группах, указывает на эффект генетического фона (70), влияние которого было предположено в исследованиях на мышах (50).
Possible non-Mendelian mechanisms for thyroid dysgenesis. Превалирование у женщин СН, обусловленного тироидным дисгенезом, несовместимо с Менделевским наследованием. В ранних исследованиях это превалирование было достоверным только для эктопии (пропорция женщин составляла ~ 0.75), тогда как при атиреозе интервал значений всегда превышал 0.5 отметку (18, 71-74). Первоначально было предположено, что эти различия в соотношении полов м. указывать на то, что атиреоз, но не эктопия, обычно обусловлена аутосомными рецессивными мутациями (24). Однако, поиск таких мутаций оказался в основном негативным. Следовательно, необходимо разрабатывать модель сходную с то, что предложена для экспериментальной диабетической эмбриопатии (75), согласно которой одни и те же молекулярные события будут происходить у мужских и женских эмбрионов и плодов, но с разными частотами, что м. объяснить соотношение полов при рождении (76).
C др. стороны, исследования монозиготных близнецов дали величину дискордантности в 92% для СН от тироидного дисгенеза (77). Это наблюдение и действительно спорадичное возникновение тироидного дисгенеза в более 90% случаев трудно объяснить моногенной или мультигенной моделями, они скорее подчеркивают эпигенетические механизмы или ранние соматические мутации. Среди эпигенетических модификаций перекос инактивации Х хромосомы мог бы объяснить некоторые случаи расхождений для Х-сцепленных генов у монозиготных близнецов девочек (78). Однако дискордантность у монозиготных близнецов по тироидному дисгенезу обнаружена также и у мальчиков (77). Помимо перекоса инактивации Х хромосомы и др. эпигенетические изменения возможны, включая геномный импринтинг и моноаллельную экспрессию несвязанных с родительским происхождением экспрессируемых аллелей.
Соматические мутации, возникающие очень рано в эмбриогенезе, также привлекательны. Описанные соматические мутации ведут к распознаваемому фенотипу, т.к. клетки, в которых они возникают имеют преимущества в конкуренции над соседями, что приводит к образованию опухолей и/или они ведут к конституитивной продукции гормонов как горячих тироидных узлах или в яичниках пациентов с синдромом McCune-Albright (80). Как показано выше миграция и терминальная дифференцировка происходят последовательно во время эмбрионального развития, но эктопические тироидные клетки дифференцируются при рождении. Неизвестно, могут ли эктопические ткани возникать в результате преждевременной активации программы дифференцировки, сопровождаемой арестом миграции, или преждевременный арест миграции сопровождается дифференцировкой. Кроме того, т.к. мозаицизм по Х хромосомной активации показывает. что нормальные щитовидные железы являются поликлональными (81), но нет данных по клональности эктопических щитовидных желез. Если окажется, что они моноклональные, то это сделает гипотезу соматических мутаций более вероятной. С др. стороны исследования формирования паттерна клеток у эмбрионов позвоночных м. подтвердить, что эпигенетические изменения скорее всего затрагивают морфогенез, чем ранние соматические мутации (82).
Conclusion


Наше понимание механизмов развития щитовидной железы получило значительные преимущества в результате идентификации трёх транскрипционных факторов, чья одновременная экспрессия служит сигналом для дифференцировки клеток в фолликулярные тироидные клетки, в результате детальных исследований мутантных и нокаутных мышей и людей с семейными формами тироидного дисгенеза и идентификация дефектов отдельных генов. Однако механизмы, ведущие к стимуляции начала экспрессии TTF-1, TTF-2 и РАХ8 в тироидных фолликулярных клетках и точный вклад боковых зачатков в этот клеточный контингент нуждаются в дальнейшем изучении, а онтогенетические гены, которые контролируются этими транскрипционными факторами нуждаются в идентификации.
Сайт создан в системе uCoz