Epithelial-mesenchymal signalling regulating tooth morphogenesis J. of Cell Sci., V.116, p.1647-1648, 2003, jcs.00410 | |
) (Рис.1.) | Jernvall, J. and Thesleff, I. (2000). Reiterative signaling and patterning in mammalian tooth morphogenesis. Mech. Dev. 92,19 -29. Salazar-Ciudad, I. and Jernvall, J. (2002). A gene network model accounting for development and evolution of mammalian teeth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99,8116 -8120. Thesleff, I. and Mikkola, M. (2002). The role of growth factors in tooth development. Int. Rev. Cytol. 217,93 -135. |
Взаимодействия между эктодермой и подлежащей мезенхимой составляют центральный механизм регулирующий морфогенез всех органов. Морфогенез зубов является продвинутым, т.к. регулируется последовательными и реципрокрыми взаимодействиями между эпителиальной и мезенхимной тканью, во время которых простой эпителий рта удолщается, образует зачаток, растет, образует складки, чтобы сформировать сложную форму коронок зубов.
Во время инициации эктодерма утлщается и формирует плакоду, которая отпочковывается в подлежащую производную нейрального гребня мезенхиму. Эпителий передает сигналы мезенхиме, которая затем корденсируется вокруг эпителального зачатка. Затем эпителий обрзует складки и растет , окружая зубной мезенхимный сосочек (стадия cap). Финальная форма зубной коронки фиксируется во время ст. колокола, когда одонтобласты и амелобласты дифференцируют интерфейс эпителия и мезенхимы и откладывают дентиновый и эмалевый матрикс, соотв.
Паракринные сигнальные молекулы из нескольких законсервировнных семейств обеспечивают клеточные коммуникации во время развития зубов. Большинство из них принадлежит к TGFβ, FGF, Hedgehog и WNT семействам. Хотя эти сигналы в большинства своём регулируют взаимодействия меэжу эктодермой и мезенхимой, но м. обеспечивать взаимодействия и внутри одного слоя. Ectodysplasin, сигнальная молекула из семейства TNF, и его рецептор Edar обеспечивают передачу сигналов между эктодермальными компартментами зачатков зубов. Гены, регулируемые с помощью разных сигналов, включают транскрипционные факторы и сигнельные рецепторы, которые регулируют компетентность клеток отвечать на последующие сигналы, а также новые сигналы, которые действуют реципрокно.
Характерным свойством развития зубов является повторяющее появление временных сигнальных центров в эпителии во время ключевых морфогенетических ступеней. Эти сигнальные центры (красное) экспрессируют более 10 разлшичных сигнальных молекул, включая SHH и некоторые BMPs, FGFs и Wnts. Первый сигнальный центр появляется в зубной плакоде, когда начинается отпочковывание эпителия. При переходе от ст. bud к ст. cap появляются сигнальные центры эмалевых узелков. Они регулируют дальнейший морфогенез зубных короное и контролируют инициацию вторичных эмалевых узелков в местах эпителиальных складок, которые маркируют образование острых кончиков зубов (cusp).
Ранним сигнальным событием в развитии зубов является индукция одонтогенной мезенхимы с помощью BMPs и FGFs из эпителия. Эпителиальные сигналы индуцируют в мезенхиме компетентность инструктировать дальнеший морфогенез зубов. BMPs и FGFs индуцируют экспрессию нескольких мезенхимных транскрипционных факторов, большинство из которых необходимо для продолжения развития зубов. Напр., зубы отсутствуют у двойных мутантов Msx1 и Msx2, Dlx1 и Dlx2, а также у Рах9 нулевых мышей.
Первые эпителиальные сигналы индуцируют в мезенхиме экспрессию реципрокных сигнальных молекул, включая activin, FGF и BMP4, которые действуют в обратном направлении на эпителий и регулируют формирование зубной плакоды. Кроме того Wnts и TNF сигнал ectodysplasin, секретирвуемые эктодермальными клетками, регулируют развитие плакоды. Плакодные сигналы затем регулируют образование выпячиваний эпителия и конденсацию мезенхимных клеток. Они поддерживают экспрессию ранее индуцировванных транскрипционных факторов в мезенхиме и индуцируют экспрессию новых генов, таких как транскрипционный фактор Runx2 и сигнал Fgf3, которые регулируют эпителиальный морфогенез от ст. bud до ст. cap. В это время мезенхимный BMP4 необходим для формирования эмалевого узелка на верхушке зачатка. Он индуцирует экспрессию р21, который ассоциирует в выходом клеток узелка из клеточного цикла. Рецепторы Edar также индуцируются в эмалевом узелке, делая его клетки чувствительными к TNF сигналу ectodysplasin, который экспрессируется во фланкирующем эпителии зубного зачатка. Передача сигналов ectodysplasin-edar регулирует формиирование и вообще сигнальную активностьэмалевого узелка.
Клетки эмалевого узелка экспрессируют гнёздно несколько сигнальных молекул, включая Shh, Bmp-2, Bmp-4 и Bmp-7, Fgf-3, Fgf-4, Fgf-9 и Fgf-20 и Wnt-3, Wnt-10a и Wnt-10b. Сигналы от эмалевого узелка затрагивают как эпителиальные, так и мезенхимные клетки, а последующие реципрокные взаимодействия между мезенхимой и эпителием ответственны за поддержание эмалевого узелка, также как и последующего морфогенеза эпителия. SHH сигнал от эмалевого узелка необходим для роста эпителиальных шеечных петель, фланкирующих эмалевые узелки. Сигналы от эмалевого узелка регулируют также формирование паттерна коронок зубов путём влияния на инициацию вторичных эмбалевых узелков, которые экспрессируют в основном те же самые сигнальныен молекулы, что и первичные эмалевые узелки. Они образуютс в точной последовательности и детерминируют места, где эпителиальный слой образует складки и начинает развиваться зубной бугорое (cusp). Их развитие регулируется сигнгалами от ранее сформированных первичногои вторичных эмалевых узелков вместе с мезенхимными сигналвми. В принципе при этом используются механизмы латеральной ингибиции и активаторы и ингибиторы. Недавно была представлена модель сети генов, которая м. воспроизводить как повторяющееся появление эпителиальных сигнальных центров, так и паттерны экспрессии их генов, а также воспроизводить в конечном результате морфологию зубов разных сидов млекопитающих.
Очевидно, что сигнальные сети, регулирующие морфогенез зубов являются занчительно сложнее, чем представлено на схеме. Напр.. имеются многочисленные специфичесие ингибиторы сигналов, которе играют центральную роль в модулировании локально сигнальной активности. Также различные сигнальные пути интегрируются на разных уровнях и оказывают или синтергичные или противодействующие эффекты. Тем не менее модель иллюстрирут общий принцып развития, что клетки и ткани общаются посредством законсервированных сигнальных молекул, которые используются повторно во время прогрессивного мофрогенеза. Развернутый сайт вопросу генетического контроля морфогенеза зубов |