IRE1 является ER трансмембранным гликопротеином и обладает как киназной, так и RNase активностью в цитоплазматическом домене. ER стресс ведет к аутофосфорилированию и последующей активации его RNase активности. Субстрат для IRE1α и IRE1β у млекопитающих, XBP1 мРНК, кодирует basic leucine-zipper-containing транскрипционный фактор. Сплайсинг мРНК XBP1 инициируется с помощью RNase активности IRE1, чтобы дать зрелую XBP1 мРНК. В то время как ATF6 и PERK пути не законсервированы у низших эукариот, сигнальный путь IRE1 законсервирован во всех известных эукариотических клетках.
Передача сигналов от нижестоящих эффекторов IRE1, PERK и ATF6 соединяется в ядре, чтобы активировать транскрипцию UPR генов-мишеней. ER stress element (ERSE) у млекопитающих присутствует в промоторной области большинства, если не всех, UPR генов-мишеней. XBP1, ATF6 и CAAT-binding factor (CBF), каждый из который соединяется с ERSE, вместе с ATF4, активируя индукцию транскрипции генов-мишеней. ATF6 индуцирует также транскрипцию XBP1, создавая позитивную петлю обратной связи для UPR. В частности, усиление активности молекулярных chaperones и укладка catalysts увеличивает способность к укладке ER, создавая защитный эффект для выживания клеток. Кроме того, активированный Ire1p у дрожжей индуцирует транскрипцию генов, таких как
INO1, который обеспечивает биосинтез фосфолипидов, чтобы увеличить объём ER.
UPR индуцирует также транскрипцию генов, кодирующих белки, которые способствуют ERAD. Этот важный компонент UPR стимулирует деградацию и очистку неуложенных белков в просвете ER. Некоторые гены-мишени, по-видимому, кодируют белки, которые ремоделируют секреторные пути, чтобы снизить концентрацию UPs.
BiP, ER chaperone, является мастером регулятором активации трёх проксимальных ER stress трансдукторов – IRE1, PERK и ATF6. Все трансдукторы содержат lumenal домен, который взаимодействует с BiP. В нормальных условиях, BiP служит как негативный регулятор активации IRE1, PERK и ATF6. В ответ на ER stress, BiP соединяется с UPs, тем самым позволяя BIP высвободиться от трансдукторов. Высвобождение BiP из IRE1 и PERK делает возможной их гомодимеризацю и активацию. Высвобождение BiP из ATF6 делает возможным его транспорт в компартмент Golgi для регулируемого внутримембранного протеолиза. Эта BiP-регулируемая активация представляет собой прямой механизм распозанвания упаковывающей способности ER.
Продолжительная активация UPR ведет к апоптической гибели клеток, при которой IRE1 обслуживает proapoptotic функцию. Активированный IRE1 рекрутирует Jun N-terminal inhibitory kinase (JIK) и TRAF2, чтобы активировать apoptosis-signaling kinase 1 (ASK1), которая в свою очередь активирует JNK и mitochondria/Apaf1-зависимую каспазу. Procaspase-12 (pCSP-12) является ER-ассоциированным проксимальным эффектором апоптоза. Освобождение TRAF2 от pCSP-12 позволяет образовывать каластеры и активировать CSP-12. Активированная CSP-12 активрует CSP-9, которая в свою очередь активирует CSP-3, которая и ведет к апоптозу. В ответ на ER stress, активированная CSP-7 м. расщеплять pCSP-12, чтобы генерировать активную CSP-12. Кроме того, UPR активация индуцирует экспрессию CHOP/GADD153 посредством PERK и ATF4 путей. CHOP является проапоптическим транскрипционным фактором, который усиливает апоптоз. Наконец, в ответ на продолжительный ER stress, ослабление трансляции cyclin D1 посредством PERK ведет к аресту клеточного цикла во время фазы G1. Это активирует ER checkpoint, чтобы предупредить клетки от дальнейшего прохождения клеточного цикла.
Современные исследования концентрируются на аспектах патологической и физиологической роли UPR.
Сайт создан в системе
uCoz