Воспаление, часто выступающее в качестве защитного механизма организма, известно как обоюдоострый меч. Хроническое воспаление может стать молчаливым врагом, разрушающим наше здоровье и закладывающим основу для развития ряда хронических заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых заболеваний, даже если оно необходимо для защиты от инфекций и создания благоприятной среды, и стимулирования заживления.

Согласно последним исследованиям, здоровье нашего кишечника является неожиданным фактором в этом воспалительном каскаде. Воспаление является ключевым механизмом развития сердечно-сосудистых заболеваний. Оно является неотъемлемой частью атеросклероза и одним из основных факторов, способствующих возникновению сердечно-сосудистых событий. Было замечено, что пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокие уровни воспалительных цитокинов [27]. Окислительно-восстановительные и воспалительные сигналы могут влиять на пути проницаемости, и это продемонстрировано при CVD [28]. Изменения в составе микробиоты кишечника, известное как дисбиоз кишечника (рис. 1), может приводить к снижению количества опасных бактерий (включая Collinsella, Proteobacteria и Enterobacteriaceae) и увеличению количества полезных бактерий (Bacteroidetes и Firmicutes). В дисбиотическом кишечнике под воздействием грамотрицательных патогенов, таких как Escherichia coli, вырабатывается большое количество липополисахарида (ЛПС), который затем вызывает атерогенез и системное воспаление (эндотоксемия) [29]. Эпителиальный барьер слизистой оболочки кишечника, защищающий внутреннюю среду от враждебного внешнего воздействия, поддерживается за счет развития плотных соединений (TJs - комплекс, состоящий из внутримембранных белков, окклюдина и нескольких молекул из семейства белков клаудинов), которые распространяются по слизистой оболочке между эпителиальными клетками и создают полупроницаемый барьер [30]. В больном состоянии этот барьер перестает выполнять свои функции, увеличивая проницаемость кишечника, в частности для ЛПС, вырабатываемых бактериями кишечника. До недавнего времени считалось, что определенные патологические состояния являются источником негерметичности кишечника, однако в ряде исследований было высказано предположение, что патологические заболевания не являются причиной негерметичности кишечника [31]. Одним из основных факторов, приводящих к возникновению артериальных бляшек и закупорки артерий может быть воспаление, вызванное негерметичностью кишечника [32]. В действительности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями частота встречаемости негерметичного кишечника выше, чем у людей без сердечно-сосудистых заболеваний. На стенках артерий воспаление приводит к поражению стенки. С помощью холестерина организм "забинтовывает" их, и в результате образуется бляшка. Этот процесс называется атеросклерозом [33,34].



Figure 1. Mechanism of atherosclerosis due to gut dysbiosis.

Образование бляшек в артериях стимулируется воспалением, но они также и менее стабильны из-за воспаления. Для предотвращения инфарктов очень важна стабильность бляшек [35]. Разрыв бляшки приводит к тому, что она закупоривает артерию, лишая сердце крови и приводя к инфаркту. Известно, что негерметичный кишечник является одним из основных факторов, способствующих хроническому воспалению, которое может привести к воспалению и закупорке артерий [36].

Международное исследование показало, что из всех модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний повышенный уровень холестерина в сыворотке крови связан с самым высоким обусловленным риском развития CVD, особенно ишемической болезни сердца [37]. Исследования показывают, что высокий уровень общего холестерина в сыворотке крови является основным фактором, вызывающим коронарный атеросклероз, и широко известно, что повышенный уровень холестерина связан с увеличением риска развития CVD [38]. Многочисленные эпидемиологические и интервенционные исследования установили, что LDL-C является основным фактором риска CVD, поскольку он играет решающую роль в развитии атеросклероза [39,40].

У значительной части пациентов не удается остановить прогрессирование атеросклероза, несмотря на эффективную холестерин-модулирующую терапию (например, статины). В основном холестерин выводится из организма печенью [41]. Печень преобразует холестерин в амфипатические молекулы, называемые желчными кислотами. Для расщепления печеночного холестерина производство желчных кислот является ключевым путем. Она необходима для желчеотделения свободного холестерина, эндогенных метаболитов и ксенобиотиков, чтобы желчь выводилась через желчные кислоты. Биологические дезодоранты, называемые желчными кислотами, облегчают всасывание липидов и жирорастворимых витаминов в пищеварительном тракте. Желчные кислоты могут быть важнейшими метаболическими регуляторами гомеостаза липидов, глюкозы и энергии, как показывают последние исследования [42]. Микробиота кишечника играет важную роль в деконъюгации, дегидроксилировании и реконъюгации этих молекул, что приводит к биотрансформации BA [43]. Возможность влияния микроорганизмов кишечника на уровень холестерина была подчеркнута в новаторском исследовании, опубликованном в журнале Nature. В этом исследовании ученые давали мышам с измененным холестериновым обменом кишечные бактерии, полученные от человеческих доноров. Результаты оказались поразительными: у животных, получавших микробиоту от доноров с высоким уровнем холестерина, имели более высокий уровень LDL cholesterol, что указывает на четкую связь между микробиотой кишечника и управлением холестерином [44]. Расширение знаний о функции микробиоты кишечника в липидном обмене меняет наши представления о том, что мы думаем о липидах, о контроле холестерина и открывает новые возможности лечения.

Группа исследователей из Broad Institute of MIT выявила функцию микробиоты кишечника в метаболизме желчных кислот - важнейшем аспекте контроля холестерина. Вероятный механизм, с помощью которого эти бактерии могут снижать уровень холестерина в сыворотке крови хозяина, заключается в том, что присутствие coprostanol-образующих бактерий в образцах стула связано с более низким уровнем холестерина в кале. Это наблюдение подчеркивает не только сложные ферментативные возможности кишечных бактерий, но и их способность влиять на уровень холестерина в организме [45].

Wang и соавт. отметили, что микробиота кишечника модулирует всасывание липидов у млекопитающих, метаболизм и хранение липидов. Исследование показало, что различные микробные популяции могут существенно влиять на всасывание пищевых липидов и холестерина и, следовательно, на их включение в липопротеины. Микробиота изменяет метаболизм липидов в кишечнике мышей путем подавления экспрессии Snhg9 (small nucleolar RNA host gene 9) в эпителиальных клетках тонкого кишечника [46]. В исследовании, опубликованном в European Heart Journal, подчеркивается потенциал пробиотиков в изменении метаболизма холестерина. Исследование было посвящено пробиотическому штамму Lactobacillus reuteri и показало, что он может снижать уровень LDL cholesterol у мышей путем преобразования холестерина в менее усвояемую форму, абсорбируемую форму. Эта работа демонстрирует потенциал использования пробиотиков для изменения липидного профиля, однако требует проведения дополнительных клинических исследований с участием людей [47].

Ожирение повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), особенно сердечной недостаточности (HF) и ишемической болезни сердца (CHD). Изменения состава тела, которые могут влиять на гемодинамику и изменить анатомию сердца, является одним из путей повышения риска CVD при ожирении [48]. Вырабатываемые жировой тканью про-воспалительные цитокины могут вызывать сердечно-сосудистую дисфункцию и способствовать развитию атеросклеротических бляшек [49]. В заявлении Американской ассоциации сердца от 2021 года говорится, что независимо от других факторов сердечно-сосудистого риска ожирение повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них [49,50].

Микробиота кишечника оказывает непосредственное влияние на переваривание, всасывание и метаболизм пищи. Кроме того, микробиота кишечника проявляет целый ряд защитных, структурных и метаболических эффектов как на кишечную среду, так и на периферические ткани, тем самым влияя на массу тела путем модуляции метаболизма, аппетита, обмена желчных кислот, гормональной и иммунной систем.

Исследования связи между микробиотой и управлением массой тела не выявили четкой причинно-следственной связи или ассоциации между этими двумя факторами [51], однако считается, что состав бактерий меняется в зависимости от наличия или отсутствия ожирения. В исследовании Turnbaugh et al., посвященном мета-геномному и биохимическому анализу, было отмечено, что у людей с ожирением микробиомы способны извлекать больше энергии из рациона, что приводит к увеличению общего количества жира в организме [52]. A группа исследователей из Медицинской школы Вашингтонского университета отметила, что ожирение имеет микробный компонент, который может стать потенциальной мишенью для терапевтических воздействий [53]. В журнале Proceedings of National Academy of Sciences в 2004 г. была опубликована статья, в которой говорится, что изменения в микробной экологии влияют на предрасположенность к накоплению энергии и ожирению [54]. В другом исследовании, проведенном в Академическом медицинском центре Амстердама (Нидерланды), показало, что изменения в кишечной микробиоте связаны с ожирением и инсулинорезистентностью [55].

Связь между бактериями кишечника (микробиотой) и регуляцией артериального давления является относительно новой и интригующей областью исследований. Огромное количество исследований позволило предположить, что между сердечно-сосудистой системой и бактериями кишечника существует двухсторонняя связь, в том числе и в регуляции артериального давления.

a. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs): Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) относятся к классу метаболитов микроорганизмов кишечника, способных активировать множество сигнальных путей в организме хозяина. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) образуются в результате ферментации пищевых волокон бактериями кишечника. С SCFAs связывают расслабление кровеносных сосудов и снижение артериального давления. SCFAs усиливают выработку оксида азота, который способствует расширению кровеносных артерий, усиливая кровоток и снижая артериальное давление [56].

b. Воспаление и иммунный ответ: Хроническое воспаление, вызванное дисбиозом, может способствовать развитию гипертонии. Микробиота кишечника регулирует реакцию иммунной системы и контролирует воспаление; оба этих фактора связаны с косвенным влиянием на артериальное давление. Национальный центр сердечно-сосудистых заболеваний Китая в 2017 году провел исследование, в ходе которого выяснилось, как дисбиоз микробиоты кишечника способствует развитию гипертонии [57]. По их наблюдениям, дисбиоз является важным патогенетическим фактором высокого АД у хозяина. Необходимо дальнейшее изучение точных процессов, лежащих в основе влияния микробиома кишечника на регуляцию АД. Для дальнейшего изучения точных процессов, лежащих в основе влияния микробиома кишечника на регуляцию АД, были использованы бактерии, включая Prevotella, Klebsiella, Enterobacter и Fusobacterium, которые являются потенциальными кандидатами для дальнейших исследований по переносу бактерий [58].

c. Чувствительность к соли: Согласно результатам ряда исследований, чувствительность человека к пищевой соли (натрию) может может зависеть от бактерий в желудке. Развитие и лечение гипертонии существенно зависят от чувствительности к соли [59].

Оксид азота - это биологическое вещество, которое расширяет кровеносные сосуды, увеличивает выброс гормонов, модулирует нейротрансмиссию и функционирует как сигнальная молекула. Оксид азота вырабатывается NOS-зависимым и NOS-независимым путями [60]. Прием оксида азота улучшает здоровье сердца, повышает работоспособность при физических нагрузках, снижает повышенное артериальное давление во время беременности, уменьшает эректильную дисфункцию, а также улучшает заживление ран и реакцию дыхательных путей [61,62].

Вот как выработка оксида азота бактериями кишечника может способствовать поддержанию здоровья кровеносных сосудов:

a. Преобразование диетического нитрата: Диетический нитрат, который широко распространен в таких овощах, как шпинат, свекла и салат-латук, может быть преобразован в нитрит определенной микрофлорой кишечника. Нитрит может при определенных условиях, например при тканевой гипоксии, нитрит может превращаться в оксид азота. Это превращение опосредовано ферментами кишечника [63-65].

b. Влияние на активность синтазы оксида азота (NOS): Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), фермент, вырабатывающий оксид азота в стенках кровеносных сосудов, может быть подвержен влиянию определенной микрофлоры кишечника [66]. Ключевая лаборатория клеточной биологии и биологии развития животных провинции Шаньдун провела исследование влияния гомеостаза микробиоты кишечника на активность синтазы оксида азота (NOS). По их наблюдениям, концентрация NOS в желудочно-кишечном тракте значительно увеличивалась у креветок, инфицированных Vibrio anguillarum. Это свидетельствует о дисбиозе микробиоты кишечника [67].

c. Противовоспалительное действие: Здоровый состав микробиоты кишечника способствует минимизации воспаления, что необходимо для поддержания здоровья кровеносных сосудов. Хроническое воспаление связано с дисфункцией эндотелия. Медиаторы воспаления попадают в кровь через гематоэнцефалический барьер, что приводит к воздействию на систему кровообращения, в том числе к ригидности сосудов из-за нарушения их целостности. В результате повышается артериальное давление [68,69]. NO уменьшает воспаление, что косвенно способствует регуляции артериального давления.

d. Ось кишечник-эндотелий: Ось кишечник-эндотелий, или связь между микробами кишечника и эндотелием, включает в себя различные сигнальные молекулы, в том числе молекулы, участвующие в генерации NO [70].

Потребление питательных веществ изменяет состав микробного сообщества кишечника и приводит к образованию метаболитов, которые оказывают влияние на физическое состояние хозяина. Характер питания, например, баланс макронутриентов и циклы кормления/завтрака, которые могут быть изменены с помощью диетических планов, основанных на периодах ограничения калорийности могут влиять на микробную экосистему в кишечнике, которая влияет на гомеостаз в этом регионе [71].

a. Употребление богатой клетчаткой пищи: Пищевые волокна могут оказывать значительное влияние на разнообразие, богатство и состав микробиома, предлагая широкий спектр субстратов для ферментации, осуществляемой определенными видами микробов, обладающих ферментным аппаратом, необходимым для расщепления этих сложных полисахаридов" [72]. Пребиотик - это соединение, которое питает полезные бактерии в кишечнике, и клетчатка является одним из таких материалов. В процессе ферментации пищевых волокон эти бактерии образуют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые обладают рядом преимуществ для здоровья, включая улучшение работы кишечника и снижение воспаления [73].

b. Растительная и животная диеты: Растительная диета, богатая овощами, фруктами, цельным зерном и орехами, способствует формированию более разнообразной и здоровой микрофлоры кишечника. Диеты на основе животных, особенно с высоким содержанием насыщенных жиров и переработанного мяса, могут приводить к неблагоприятным изменениям в составе микроорганизмов кишечника [74, 75].

c. Пробиотики и ферментированные продукты: Пробиотики - это полезные активные бактерии, которые колонизируют кишечник человека и изменяют его флору в определенных областях организма. Пробиотики могут улучшать или предотвращать воспаление кишечника и другие кишечные или системные заболевания путем восстановления состава микробиома кишечника и привнесения полезных функциональных свойств в микробные сообщества кишечника [76].

d. Сахар и рафинированные углеводы: Избыточное потребление сахара связано с увеличением заболеваемости и смертности, а также с развитием многочисленных заболеваний, включая метаболические, сердечно-сосудистые, неврологические и даже некоторые злокачественные опухоли [77,78]. Потребления пищевых и непищевых подсластителей оказывают негативное влияние на микробную экосистему кишечника, включая нарушение синтеза короткоцепочечных жирных кислот, изменение целостности кишечного барьера и хронические заболевания, которые часто способствует развитию различных метаболических состояний [79].

e. Средиземноморская диета: Состав микробиома кишечника связан с улучшением состояния здоровья, включая снижение воспаления и улучшение сердечно-сосудистого здоровья. Обнаружена Средиземноморская диета с высоким содержанием овощей, фруктов, цельного зерна, нежирных белков и полезных жиров, таких как оливковое масло [80]. Средиземноморская диета приводит к регуляции микробиома кишечника у грызунов, не-человеко-образных приматов и людей, а также выполняет потенциальную функцию микробиоты кишечника и микробных метаболитов как одного из ключевых катализаторов, опосредующих многочисленные благоприятные последствия для здоровья хозяина [81,81].

f. Пищевые добавки: В современном мире использование пищевых добавок при производстве продуктов питания является неизбежным. Было доказано, что некоторые пищевые добавки и эмульгаторы, входящие в состав готовых блюд, оказывают пагубное влияние на микрофлору кишечника и целостность кишечного барьера [83]. Искусственные подсластители, скорее всего, нарушают толерантность к глюкозе и способствуют набору веса за счет негативного изменения микробиоты. Большинство сахарных спиртов поддаются ферментации бактериями и могут обладать свойствами, сравнимыми с пребиотиками [84] .

Согласно исследованиям, существует четкая взаимосвязь между бактериями кишечника и здоровьем сердечно-сосудистой системы. Микробиота кишечника участвует в различных путях, которые могут влиять на сердечно-сосудистые исходы, включая воспаление, метаболизм и синтез биологически активных веществ. Хотя многие из этих исследований находятся на ранних стадиях, манипулирование микробиотой кишечника стало перспективным направлением для улучшения сердечно-сосудистого здоровья.

a. Модификация диеты: Растительные диеты, содержащие обработанные или сверх-обработанные продукты, не связаны со здоровыми скоплениями кишечных бактерий. При выборе продуктов питания следует учитывать, являются ли они обработаны или не обработаны, а также это растительная или животная пища. Растительная пища, прошедшая минимальную обработку, позволяет микробиому кишечника процветать, обеспечивая защиту от хронических заболеваний или снижая риск их развития, таких хронических заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, болезни обмена веществ и ожирение.Некоторые виды диет, например с высоким содержанием клетчатки и растительной пищи, могут способствовать размножению микрофлоры кишечника. Эти бактерии могут образовывать короткоцепочечные жирные кислоты SCFAs), которые обладают противовоспалительными свойствами и могут благоприятно влиять на здоровье сердечно-сосудистой системы [85].

b. Пробиотики и пребиотики: В ряде исследований на людях и животных изучались молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия различных пробиотиков и пребиотиков на здоровье кишечника. Такие волокна, как инулин и галактоманнан, обладают как независимым, так и синергетическим эффектом [86].

c. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT): FMT включает в себя пересадку здоровых фекалий донора реципиенту для восстановления баланса микробиоты. Передача здоровых фекалий донора реципиенту с целью восстановления сбалансированной микрофлоры кишечника. Лечением рецидивирующей инфекции Clostridium difficile с помощью FMT была доказана её эффективность [87]. Имеются первые признаки того, что она может потенциально обладать терапевтическим потенциалом для лечения других заболеваний, таких как ожирение, метаболический синдром, воспалительные заболевания кишечника и функциональные желудочно-кишечные расстройства [88].

d. Терапия стволовыми клетками: При ряде заболеваний, включая язвенный колит [89], острое повреждение печени [90], индуцированная гипоксией легочная гипертензия, хроническая гипоксия и диабет [91], которые вызывают дисбактериоз кишечника, исследователи обнаружили, что терапия с помощью MSC может быть связана с микробиотой кишечника.

Микробиота кишечника - новая тема исследований, имеющая важное прикладное значение для здоровья человека, в частности, для создания новых диагностических и терапевтических методов для профилактики и лечения. Манипулирование кишечными бактериями с помощью диеты, пробиотиков и новых подходов может открыть новые возможности для улучшения здоровья сердца. Пока эти исследования находятся на ранних стадиях, но дальнейшие исследования и сотрудничество могут открыть дорогу к улучшению здоровья сердца, что изменит подход к лечению сердечно-сосудистых заболеваний.