Сигнальная молекула nitric oxide (NO) конкурирует с кислородом, чтобы обратимо связать cytochrome c oxidase в цепочке транспорта электронов. Она обладает физиологической ролью в контроле клеточного дыхания, но м. также вмешиваться в нормальную функцию митохондрий. Xu et al. продемонстрировали, что NO м. индуцировать стрессовую реакцию endoplasmic reticulum (ER) за счет изменения притока кальция в митохондрии.

Авт. изучали две линии клеток человека, которые экспрессируют индуцибельную NO synthase (iNOS). Дифференциальная гибридизация показала, что увеличение NO вызывает усиление транскрипции с промотора гена chaperone glucose-regulated protein 78 (Grp78). Индуцированная экспрессия Grp78 обеспечивается элементами стрессовой реакции в промоторе, который, как известно, отвечает за ассоциированный с мембраной ER stress-responsive транскрипционный фактор p50 ATF6. В самом деле, увеличение белка Grp78 идет рука об руку с увеличением расщепленной, активной формы ATF6, которая регулируется с помощью внутриклеточных уровней кальция.

Для дальнешего исследования функционального значения этих наблюдений Xu et al. проверяли способность NO защищать клетки от цитотоксичности. Они установлили, что NO-обусловленное увеличение Grp78 обеспечивает заметный цитопротектный эффект от селективного ER calcium-ATPase ингибитора и что эта cytoprotection устраняется, когда клетки обрабатывали calcium chelator или cyclosporin A, которые нарушают приток кальция в митохондрии.

Расщепление ATF6 регулируется с помощью intramembrane proteolysis (RIP), который затрагивает site-1 (S1P) и site-2 (S2P) протеазы. Xu et al. использовали небольшое ингибирующее RNA interference, чтобы заставить молчать S1P или S2P промоторы, демонстрируя тем самым, что отсутствие S1P и S2P устраняет и NO-обусловленное cytoprotection и повышение Grp78. Они пришли к заключению, что и S1P и S2P являюется промежуточными структурами в NO-зависимом расщеплении ATF6 и в увеличении экспрессии Grp78.

Наконец, авт. продемонстрировали, что NO-индуцированная экспрессия Grp78 уменьшается в клетках, лишенный митохондриальной ДНК (rho⁰), это согласуется с их находками, что NO-обуслолвенное нарушение митохондрий связано с активацией стрессовой реакции ER.

Т.о., NO-обусловленное нарушение митохондриальной респираторной цепи, по-видимому, ведет к изменению притока калаьция, это активирует чувствительные к кальцию S1P и S2P протеазы в Golgi, которые расщепляют и активируют ATF6. Расщепленный ATF6 компонент затем транслоцируется в ядро, где он индуцирует экспрессию ER stress-responsive генов. таких как Grp78. Было бы интересно посмотреть, обнаружат ли в будущем дополнительные взаимодействия NO с компонентами пути стрессовой реакции.

Myrto Raftopoulou
Signaling Gateway

article
Weiming Xu, Lizhi Liu, Ian G. Charles and Salvador Moncada
Nitric oxide induces coupling of mitochondrial signalling with the endoplasmic reticulum stress response
Nature Cell Biology, 6, 1129 – 1134 (2004); doi:10.1038/ncb1188
| Full Text (HTML) | PDF