Посещений:
Х-сцепленная умственная отсталость

Роль oligophrenin-1 и морфогенеза дендритных шипиков

The X-linked mental retardation protein oligophrenin-1 is required for dendritic spine morphogenesis. Article
Eve-Ellen Govek, Sarah E Newey, Colin J Akerman, Justin R Cross, Lieven Van der Veken & Linda Van Aelst
Nature Neurosci. 7, 364–372 (2004)
Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru)


(Рис.1)  |  Distribution and localization of oligophrenin-1 in the brain.


(Рис.2)  |  Knock-down of oligophrenin-1 levels using RNAi and antisense RNA technologies.


(Рис.3)  |  Oligophrenin-1 siRNAs cause a reduction in spine length in CA1 pyramidal cells in hippocampal slices.


(Рис.4)  |  Ophn-1 antisense RNA causes a reduction in spine length in CA1 pyramidal cells in hippocampal slices.


(Рис.5)  |  Rho GTPase activation assays and activated Rho GTPase spine phenotypes.


(Рис.6)  |  Oligophrenin-1 affects the RhoA/Rho-kinase signaling pathway.


(Рис.7)  |  Oligophrenin-1 interacts with Homer.


(Рис.8-11 из статьи Yuste, R. & Bonhoeffer, T. , 2004)  |  Dendritic spines in Purkinje cells without presynaptic input.


(Рис.9.)  |  Examples of different spine morphologies.


(Рис.10)  |  Three models for spinogenesis.


(Рис.11)  |  Spinogenesis in pyramidal cells.

Случаи неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости (nonspecific X-linked mental retardation – MRX) могут быть обусловлены мутациями в 11 разных генах. Три из этих генов кодируют молекулы, взаимодействующие с Rho сигнальным путем, который, как известно, регулирует актиновый цитоскелет. Возникает вопрос, каким образом дисфункции Rho пути могут приводить к когнитивным нарушениям при MRX? Авторы статьи попытались дать ответ на этот вопрос.

Было обнаружено, что в одной семье MRX ассоциировался с мутацией в гене, кодирующим Rho-GTFase активирующий белок, названный oligophrenin-1 (OPHN-1). Авторы показали, что в мозге крысы puncta of oligophrenin-1 присутствовал как в пресинаптических, так и в постсинаптических участках, что, возможно, указывает на их роль в развитии и/или функционировании синапсов. В постсинаптическом компартменте белок колокализовался вместе с F-actin, который является ключевым компонентом цитоскелета дендритных шипиков.
Авторы использовали два подхода – антисмысловые РНК и РНК интерференцию – для нокдауна функции гена Ophn-1 на срезах гиппокампа, полученных от крыс на 4 день постнатального развития. Оказалось, что средняя длина дендритных шипиков была редуцирована на тех нейронах, которые были трансфицированы антисмысловой конструкцией Ophn-1 или небольшими интерферирующими РНК. Нокдаун фенотип мог быть мимикрирован посредством сверхэкспрессии RhoA, но не сверхэкспрессией других членов семейства Rho – Rac1 и Cdc42. Кроме того, Ophn-1 «нокдауновый» фенотип сохранялся ингибирующей Rho-kinase, нижестоящей мишенью RhoA, которая, как было показано ранее, участвует в ретракции аксона.

Эти находки указывают на то, что Ophn-1 в норме сохраняет длину дендритного шипика посредством негативной регуляции RhoA/Rho-kinase сигнального пути. Авторы также показали, что Ophn-1 содержит сайт связывания для Homer – адаптерного белка, обеспечивающего связь между активацией глутаматного рецептора и цитоскелетными перестройками. Следовательно, Ophn-1 может быть частью пути, который стабилизирует шипики в ответ на синаптическую активность. На этом может быть построена модель для MRX – заболевания, при котором дефекты в морфогенезе и стабилизации шипиков могут быть результатом утраты функции Ophn-1и нарушения способности мозга к синаптической пластичности, что, в свою очередь, ведет к дефициту обучения и памяти.

См. также: Yuste, R. & Bonhoeffer, T. Genesis of dendritic spines: insights from ultrastructural and imaging studies. Nature Rev. Neurosci. 5, 24–34 (2004). (Рисунки 8-11 из этой статьи)
Сайт создан в системе uCoz