Посещений: 
Деградация мРНК
NMD
|
|
NONSENSE-MEDIATED mRNA DECAY: SPLICING, TRANSLATION AND mRNP DYNAMICSLynne E. Maquat
Nature Reviews Molecular Cell Biology 5,No 2, 89 -99 (2004); doi:10.1038/nrm1310 |
|
|
Studies of nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells have proffered unforeseen insights into changes in mRNA–protein interactions throughout the lifetime of an mRNA. Remarkably, mRNA acquires a complex of proteins at each exon–exon junction during pre-mRNA splicing that influences the subsequent steps of mRNA translation and nonsense-mediated mRNA decay. Complex-loaded mRNA is thought to undergo a pioneer round of translation when still bound by cap-binding proteins CBP80 and CBP20 and poly(A)-binding protein 2. The acquisition and loss of mRNA-associated proteins accompanies the transition from the pioneer round to subsequent rounds of translation, and from translational competence to substrate for nonsense-mediated mRNA decay.
|
Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) является трансляционно зависимым механизмом распада РНК, который, по-видимому, призван элиминировать аномальные транскрипты, которые являются следствием рутинных нарушений в экспрессиии генов. Однако NMD находит также естественно возникшие транскрипты, такие как определённым образом spliced РНК и некоторые selenoprotein мРНК.
В целом, premature termination codons (PTCs), которые локализованы внутри мРНК в положении более чем 50–55 nucleotides (nt) выше сплайцсингом-индуцируемого соединения exon–exon, вызывают NMD. Однако имеются исключения из правил. Напр., отредактированная м РНК apolipoprotein B является иммунной для NMD. Далее, PTCs на 5' конце экзона 1 мРНК triosephosphate isomerase неспособен вызвать NMD, т.к. трансляция реинициируется в AUG в середине экзона 1. Также PTCs в 3' конце мРНК T-клеточного рецептора-β вызывает NMD, несмотря на отсутствие соединения exon–exon, расположенного более чем на 50–55 nt ниже.
Роль сплайсингом генерируемого соединения экзон-экзон в NMD отражает зависимое от сплайсинга расположение exon junction complex (EJC) ~20–24 nt выше соединения экзон-экзон. EJC рекрутируется up-frameshift (UPF) белками, которые необходимы для NMD.
NMD, которые ограничиваются вновь синтезированными мРНК, находят мРНК, связанные с помощью в основном ядерных cap-связывающих белков CBP80 и CBP20 во время первого раунда трансляции. После этого пионерского раунда трансляции CBP80–CBP20 замещаются эукариотическим иниационным фактором eIF4E, который является в основном цитоплазматическим, но также и ядерным. Со временем eIF4E соединяется с cap мРНК, EJC и ассоцированные UPF белки удаляются, так что eIF4E-связанная мРНК становится иммунной к NMD.
Большинство мРНК явлются объектами для NMD в точке, где они очищаются совместно с ядрами. Ассоциированные с ядром NMD, как предполагается, участвуют в трансляции с помощью ядерных рибосом или, альтернативно, involve translation by nuclear ribosomes or, alternatively, транслируются с помощью цитоплазматических рибосом или во время процесса экспорта мРНК в цитоплазму или с помощью механизма, который feeds back в ядра. Др. мРНК являются объектами NMD в цитоплазме.
NMD обеспечивается с помощью 4-х UPF белков (UPF1, UPF2, UPF3 и UPF3X) и 4-х SMG белков (SMG1, SMG5, SMG6 и SMG7). UPF2, UPF3 и UPF3X являются mRNP белками, тогда как UPF1 нет. Имеющиеся доказательства указывают на то, что SMG белки функционируют, чтобы фосфорилировать или дефосфорилировать UPF1.
NMD деградирetn мРНК с обеих концов и использует decapping, deadenylating и exonucleolytic активности
Сайт создан в системе
uCoz
