SRC KINASES: A HUB FOR NMDA RECEPTOR REGULATION
Nature Reviews Neuroscience V. 5. № 4. Р. 317 -328 (2004) | |
 (Рис.1.) | Structure and regulation of Src family kinases (SFKs).  (Рис.2.) | Regulation of NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) gating by the balance of tyrosine phosphorylation and dephosphorylation.  (Рис.3.) | Sites of tyrosine phosphorylation of NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) subunits by Src family kinases (SFKs).  (Рис.4.) | Convergence of signalling pathways on Src family kinases (SFKs).  (Рис.5.) | Implications for Src family kinase (SFK)–NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) signalling in plasticity and toxicity. | В центральной нервной системе синаптическая активность отчасти регулируется изменениями в функционировании и числе постсинаптических глутаматных рецепторов. NMDA ( N-methyl-D-aspartate) подтип глутаматного рецептора (NMDAR) частично регулируется оппозитными действиями protein tyrosine kinases и phosphotyrosine phosphatases. Члены Scr семейства белковых пртеин киназ усиливают функции NMDAR и, следовательно, дают возможность для образования NMDAR-зависимого синаптического потенцирования. Scr семейство киназ (Src family kinases – SFKs) является критической точкой конвергенции для сигнальных путей, увеличивающих активность NMDAR, так что SFKs работает как «молекулярная ось» (molecular hub) при контроле NMDARs. Эти киназы регулируют синаптическую активность (synaptic strength) и, следовательно, жизненно необходимы для процессов, лежащих в основе физиологической и патологической пластичности в головном и спинном мозге.
Scr семейство тирозин киназ (Src family tyrosine kinases – SFKs) активирует функцию NMDA рецепторов ( N-methyl-D-aspartate receptors – NMDARs) и действует как молекулярная «ось» (molecular hub), на которой сходятся разные сигнальные пути. Каталитическая активность SFKs контролируется, главным образом, посредством внутримолекулярных взаимодействий, фосфорилирования и дефосфорилирования SFKs. SFKs может быть активировано различными белковыми тирозин фосфатазами (protein tyrosine phosphatases – PTPs) или внешними лигандами, нарушающими внутримолекулярные взаимодействия.
Имеются доказательства, что SFKs увеличивает пропускную способность NMDAR каналов без изменения NMDAR одноканальной проводимости (single-channel conductance). Специфические ингибиторы вовлекают Src в усиление функционирования NMDAR, однако пока неясно, участвуют ли другие SFKs в такой регуляции in vivo. В отличие от активизации функционирования NMDAR посредством SFKs, STEP61 изоформа семейства striatal enriched tyrosine phosphatase (STEP) действует противоположным образом.
NR2B субъединица NMDAR является основным тирозин-фосфорилированным белком в постсинаптической области (density), NR2A субъединица также относится к тирозин фосфорилированным белкам. Обе субъединицы имеют длинные внутриклеточные карбокси (С)-терминальные «хвосты» (intracellular carboxy (C)-terminal tails) с 25 тирозиновыми остатками на каждом. Неясно, какие из этих остатков подвергаются фосфорилированию для опосредования эффектов SFKs на функции NMDAR.
SFK-опосредованное фосфорилирование NR2 субъединиц также может участвовать в увеличении уровней NMDARs на синаптической мембране после тетанического стимулирования. Фосфорилирование С-терминальных концов может повлиять на интернализацию рецепторов.
Сигнальные пути, сходящиеся на SFKs и влияющие на функцию NMDAR, включают G- протеин спаренные рецепторы (G-protein-coupled receptors), receptor protein tyrosine kinase сигнализирование, Ras путь, цитокиновый рецептор и интегриновые пути (integrin pathways).
NMDARs крайне важны для нескольких типов долгосрочной пластичности (long-term plasticity) в центральной нервной системе, в том числе для долгосрочного потенцирования (long-term potentiation – LTP). SFKs необходимы для индукции LTP в области СA1 гиппокампа. Предложена модель, согласно которой тетаническое стимулирование активирует CAKβ, который активирует Src и допускает тоническую супрессию (tonic suppression) NMDAR функционирования by STEP to be overcome. Результирующее усиление в притоке Ca2+ сочетается с редуцированием Mg2+ блока через деполяризацию, чтобы привести в движение каскад, ведущий к потенцированию в синапсе.
NMDARs также вовлечены в менее желательные формы пластичности, участвующие в хронической боли и эпилепсии. Вероятно, что модулирование NMDARs посредством SFKs также вовлечено в эти функции.
NMDARs участвуют в ишемии мозга, а SFK сигнализирование и фосфорилирование NR2 субъединиц увеличиваются при транзиторной ишемии. Более того, SFK-опосредованное NMDAR фосфорилирование ведет к нейродегенерации при болезни Гентингтона. Участие SFKs в этих и других патологических процессах должно стать предметом будущих исследований.
|