VAP-A гомолог у млекопитающих специфичного для нервов VAMP-ассоциированного белка в 33-кДа первоначально клонированного у
и потенциального члена t-SNARE сверхсемейства белков. SNAREs представляют семейство цитоплазматически ориентированных интегральных мембранных белков, который играют важную роль в экзоцитозе, включая слияния мембран и присоединение пузырьков. SNARE белки обнаруживаются как в мембранах везикул (v-SNARE), так и в мишеней (t-SNARE), они ответственны за формирование α-спиральных комплексов высокого сродства, которые способствуют слиянию мембран. Отдельные SNARE белки участвуют в каждой ступени мембранного транспорта и избирательно локализуются на клеточных компартментах. Кроме того многочисленные ассоциированные регуляторные белки контролируют формирование SNARE комплексов. В этой комбинации уникальных SNARE белков в результате точного регуляторного контроля и осуществляется специфичность и точность трафика мембран.
Полученные данные указывают на то, что мРНК VAP-A повсеместно экспрессируется в ходе развития крыс. Сходный повсеместный паттерн экспрессии обнаруживается и для VAP-A у людей и мышей. Это указывает на то, что гомологи М у млекопитающих обладают более генерализованной клеточной функцией по сравнению с
Aplysia californica. VAP-A млекопитающих является интегральным мембранным белком, обнаруживаемым внутри эндоплазматического ретикулёма Гольджи. VAP-A млекопитающих, по-видимому, непосредственно ассоциирует с микротрубочками и м. также взаимодействовать с цитоскелетными элементами, чтобы сформировать большие агрегаты. Показано, что VAP-A млекопитающих взаимодействуют с широким кругом SNAREs и белками, связанными со слиянием. Это согласуется с предположением об участии VAP-A в SNARE-обеспечиваемом переносе пузырьков между эндоплазматическим ретикулёмом, аппаратом Гольджи и плазматической мембраной.
Дифференциальная экспрессиия в определенных фенотипах ГМК указывает на то, что VAP-A преимущественно экспрессируется в незрелых гладкомышечных миоцитах, когда иницируется экспрессия широкого круга контрактильных белков при сохранении большинства пролиферативных, миграторных и синтетических свойств, характерных для гладкомышечных миобластов. Незрелые гладкомышечные миоциты имеют удлиннённую морфологию, вступают в реассоциацию и объединение с соседними ГМК и обнаруживают спонтанные сокращения. Хотя точная роль VAP-A в дифференцировке ГМК остаётся невыясненной, м. предполагать, что он выполняет несколько функций.
Во-первых, VAP-A играет важную роль в обеспечении клеточного экзоцитоза в многочисленных типах клеток, включая ГМК. ГМК способны отвечать на и модифицировать свою микросреду за счёт секреции цитокинов, ростовых факторов и внеклеточного матрикса. Этот процесс определенно усиливается, когда ГМК диссоциированы, помещены в культуру с низкой плотностью и понуждаются к ре-дифференцировке in vitro. Следовательно, возможно, что VAP-A участвует в обеспечении любого из этих событий клеточного трафика. Напр.. VAP-A м. участвовать в сортировке и регулируемом экзоцитозе факторов, необходимых для редифференцировки in vitro незрелых гладкомышечных миоцитов. Предполагается участие VAP-A в транспорте глюкозы и гомеостазе стеролов как в скелетно-мышечных, так и жировых клетках. Кроме того, syntaxin 4, потенциальный t-SNARE партнёр VAP-A, регулирует мембранный трафик и секрецию цитокинов во время активации макрофагов.
Во-вторых, VAP-A играет также ключевую роль в регуляции фосфолипидов и ре-моделировании мембран. Культивируемые гладкомышечные миобласты обладают высоко проникающей морфологией. Как только гладкомышечные миобласты ре-дифференцируются в незрелые гладкомышечные миоциты, они удлиняются и образуют большие слои. Эти драматические изменения в форме и организации клеток нуждаются в серьёзном ре-моделировании мембран. Следовательно, активация экспрессии VAP-A в незрелых гладкомышечных миоцитах м.б. связана с морфологическими изменениями, наблюдаемыми во время ре-дифференцировки ГМК in vitro.
Наконец, некоторые дополнительные указания относительно роли VAP-A в ГМК следуют из прямой ассоциации со специфическими партнёрами SNARE белков. Напр., установлено, что самостоятельные SNARE белки дифференциально экспрессируются в различных мышечных группах тела пищевода и нижнего пищеводного сфинктера. Это указывает на региональную специализацию этих SNARE белков, что в свою очередь м. обеспечивать функциональную специфичность для повсеместно экспрессируемого VAP-A. Специфические SNARE белки, обнаруженные в гладких мышцах пищевода. м. модулировать возбудимость мембран и контрактильность ГМК за счёт регуляции К+ мембранных ионных каналов. Предполагается, что внутренне присущие контрактильные свойства ГМК связаны со специфическими SNARE белками. Предполагается, что VAP-A играет поддерживающую роль в обеспечении перестройки, объединения и приобретения контрактильности гладкомышечными незрелыми миоцитами.
Итак, полученные результаты указывают на то, что VAP-A дифференциально экспрессируется в незрелых гладкомышечных миоцитах. Предполагается, что он участвует в обеспечении регулируемого экзоцитоза, ре-моделировании мембран и клеточной контрактильности, оказывая тем самым выраженный эффект на развитие патогенез гладких мышц.
Сайт создан в системе
uCoz