Посещений:
Аллостерическое Ингибирование

PTP1B
Wiesmann, C. et al. Allosteric inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B. Nature Struct. Mol. Biol. 18 July 2004 (doi:10.1038/nsmb803)

FURTHER READING
Johnson, T. O., Ermolieff, J. & Jirousek, M. R. Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors for diabetes. Nature Rev. Drug Discov. 1, 696–709 (2002) |  Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Christopoulos, A. Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug discovery. Nature Rev. Drug Discov. 1, 198–210 (2002) | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort


Allosteric inhibition of the protein tyrosine phosphatase-1B (PTP1B) prevents formation of the active conformation of the enzyme by blocking mobility of the catalytic loop, according to research published in the August issue of Nature Structural and Molecular Biology. PTP1B is an attractive target for the therapeutic intervention of metabolic syndromes such as type 2 diabetes and obesity — states that show hallmark resistance to the hormones insulin and leptin — because it is a negative regulator of the relevant hormone receptors. The catalytic site of PTP1B has so far proven intractable to small-molecule drugs, making allosteric inhibition an appealing strategy.
PTP1B считается негативным регулятором фосфорилирования и передачи сигналов рецепторов инсулина. Мыши, дефицитные по этому белку, резистентны к ожирению, у них не развивается диабет типа 2 и не выявляются фенотипические аномалии. Кроме того, эти эффекты наблюдаются и при блокировании экспрессии PTP1B антисмысловыми нуклеотидами и низко-молекулярными ингибиторами. inhibitors. Несмотря на это природа высоко заряженного активного сайта и соседнего глубокого phosphotyrosine-связывающего кармана PTP1B остаются неизвестными и нет пока PTP1B-специфических соединений, запущенных в клинические испытания.
Hansen и др. скринировали non-tyrosine phosphate-подобные ингибиторы и идентифицировали ряд соединений, которые были неконкурентноспособны с PTP1B субстратом. Высокого разрешения структуры PTP1B скомплексованные с рядом ингибиторов показали, что вместо блокирования каталитического сайта малые молекулы соединялись с новым аллостерическим сайтом энзима. Связывание этого сайта поддерживает энзим в неактивной форме, т.к. соединения блокируют взаимодействия, необходимые для перемещения каталитической петли. Др. фосфатазы используют сходный каталитический механизм и м. , следовательно, также являться кандидатами на аллостерическое ингибирование.
Наиболее конкурентноспособные PTP mimetics обладают низкой клеточной проницаемостью, поэтому авт. тестировали, м. ли аллостерические ингибиторы пересекать клеточную мембрану и активировать передачу сигналов инсулина. Избыточная экспрессия PTP1B в лизатах целых клеток Chinese hamster ovary, экспрессирующих рецепторы инсулина человека, приводит к редукции запускаемого инсулином фосфорилирования рецепторов; однако, фосфорилирование восстанавливается в присутствии аллостерических ингибиторов. Демонстрация аллостерического ингибирования PTP1B указывает на то, что эта стратегия м.б. прекрасным подходом для ингибирования и др. фосфатаз. Более того, остатки, выстилающие аллостерический сайт, недостаточно хорошо законсервированы среди фосфатаз, это позволят предположить, что данная стратегия м.б. прекрасным подходом для разработки ингибиторов с признаками избирательности и клеточной проницаемостью.
Сайт создан в системе uCoz