гене также вызывают дефекты зубов. Msx2-дефицитные мыши обнаруживают дефекты развития различных эктодермальных органов, включая волосяные фолликулы, молочные железы и зубы (Satokata et al., 2000).
мутантные зубы сначала развиваются нормально, но обнаруживают дефекты позденее в морфогенезе коронок и в процессе амелогенеза.
Поздний морфогенез зубов характеризуется серией событий, которые предопределяют формирование выступов (cusp) и гистодифференцировку эпителиальных клеток в эмаль-секретирующие амелобласты. Контроль формирования бугорков зубов, как полагают, находится под контролем эмалевых узелков, дискретных наборов не пролиферирующих эпителиальных клеток внутри зубного эпителия, которые впервые проявляются морфологически на поздней ст. Е13 или ранней Е14 стадии шапочки (Jernvall et al., 1994). Некоторые гены экспрессируются во время стадии шапочки в эмалевых узелках, включая
Fgf4 (Niswander and Martin, 1992; Jernvall et al., 1994),
Shh, Bmp2, Bmp4, Bmp7 (Vaahtokari et al., 1996) и
Msx2 (MacKenzie et asl., 1992). сходя из экспрессии этих генов, было предположено, что эмалевые узелки действуют как организующие центры для формирования паттерна бугорков (Vaahtokari et al., 1996; Kettunen and Thesleff, 1998; Sarkar and Sharpe, 1999; Dassule et al., 2000; Kettunen et al., 2000; Jernvall and Thesleff, 2000; Thesleff and Mikkola, 2002).
Позднее во время перехода от ст. шапочки к ст. колокола происходят некоторые изменения в клетках эмалевого органа. В центре эмалевого органа клетки формируют сеть, известную как stellate reticulum (SR), тогда как клетки соседние с зубным сосочком формируют inner enamel epithelium (IEE), который дифференцируется в эмаль, секретирующую амелобласты. Между IEE и SR слоями клеток образуется одиночный слой эпителиальных кубовидных клеток, которые примыкают к IEE, известный как stratum intermedium (SI). Интересно, что IEE клетки, которые дифференцируются в амелобласты, имеют сложный жизненный цикл, они проходят стадии: 1) морфогенетическую (преамелобласты), 2) инициальной секреции (отростки Tomes' отсутствуют), 3) секреции (амелобласты с отростками Tomes', которые секретируют эмаль) и 4) созревания. Во время этих стадий дифференцирующиеся амелобласты характеризуются сильными межклеточными адгезивными контактами и экспрессией различных молекул аппарата межклеточной адгезии, включая Е-кадхерин, катенины, интегрины αVβ5 и α6β4 и ламинины (Pasquqlini et al., 1993; Meyer et al., 1995; Salmivitrta et al., 1996; Garrod et al., 1996; Green and Jones, 1996; Fausser et al., 1998).
Msx2 вместе с некоторыми др. генами экспрессируется в этих популяциях клеток эмалевого органа (http//:bite-it.helsinki. fl; MacKenzie et al., 1992; Gritli-Linde et al., 2002). Однако, онтогенетические механизмы, с помощью которых Msx2 функционирует в развитии зубов и его роли во время дифференцировки эмалевого эпителия остается неясной.
Мыши, лишенные гомеобоксного гена Msx2, обнаруживают дефекты морфогенеза зубных бугорков и процесса амелогенеза. Изучали функцию Msx2 во время поздних стадий морфогенеза зубов. Считается, что BMP4 обеспечивает прекращение передачи сигналов эмалевыми узелками посредством регуляции запрограммированной клеточной гибели. В данной работе было показано, что экспрессия Bmp4 в эмалевых узелках зависит от действия Msx2. Далее было установлено, что во время амелогенеза Msx2 необходим для экспрессии гена внеклеточного матрикса
Laminin 5 alpha 3, который играет существенную роль во время дифференцировки амелобластов.
У Msx2-дефицитных мышей наблюдается уменьшение
laminin5 γ2 и отсутствие экспрессии
laminin5 α5 в амелобластах. Это указывает на то, что
laminin5 α5 нуждается в Msx2 для своей экспрессии на секреторной стадии амелобластов.
Msx2 не экспрессируется на ст. преамелобластов, но экспрессируется в секреторных амелобластах, это указывает на прямую корреляцию с процессом дифференцировки амелобластов (MacKenzie et al., 1992; Gritli-Linde et al., 2002). Изоформы
Laminin5 также не экспрессируются в преамелобластах, однако, как только начинается отложение дентина, эти белки высоко экспрессируются в терминально дифференцирующихся амелобластах (Yoshiba et al., 1998). Значит
Msx2 и
laminin5 α5участвуют в терминальной дифференцировке амелобластов и значит в формировании эмалевого матрикса.
У человека мутантные изоформы LAMININ-5 обусловливают варианты Herlitz junctional epidermolysis bullosa (EB) или dystrophic EB, группу рецессивно наследуемых нарушений, характеризующихся дермально-эпидермальным разделением (Aberdam et al., 1994; Kivirikko et al, 1995; McGrath et al., 1995; Christiano et al., 1997). Особый интерес представляют некоторые случаи ЕВ, вызванные мутациями LAMININ-5, его рецептора
Integrin α6β4 или типа VII коллагена, с гипоплазией эмали (Vidal et al., 1995; Christiano et al., 1996, 1997). Гистологически при этом выявляется дизорганизация амелобластов с вакуолизацией и уменьшением образования эмали (Brain and Wigglesworth, 1968; Gardner and Hudson, 1975).
Итак, подтверждена непосредственная роль изоформы Laminin5 α5 в дифференцировке амелобластов (Ryan et al., 1999). Вместе с др. эпителиальными аномалиями, нарушена окончательная дифференцировка амелобластов, в результате чего мало откладывается эмали и наблюдается фенотип, сходный с таковым у мутантов
Msx2/ т.е. подтверждается предположение о функционировании обоих генов в одном генетическом пути.
Фенотип зубов и дефекты эмали у мутантов
Msx2 обнаруживают также сходство с фенотипом трансгенных мышей, экспрессирующих urokinase-type plasminogen activator в эмалевом органе (Zhou et al., 1999). Более того у этих мышей снижена и экспрессия
laminin5 в базальной basement мембране и на апикальном полюсе амелобластов, ген urokinase-type plasminogen activator, подобно
Msx2 экспрессируется как в секреторных амелобластах, так и в клетках stratum intermedium, указывая на потенциальные взаимоотношения между этими двумя генами.
Laminin5 взаимодействует со своим рецептором,
integrin α6β4, это важно для стабилизации архитектуры эпителиальных клеток посредством сборки их hemidesmosome (Baker et al., 1996). Отсутствие их функции д. приводить к выраженным альтерациям структуры и функции амелобластов. Во время дифференцировки амелобласты удлиняются, указывая тем самым , что они м.б. более чувствительны к воздействию механических сил. При воздействии таких сил позиционная информация и строгие межклеточные адгезии становятся критическими предварительными условиями для структурной интеграции амелобластов (Meyer et al., 1995).
Мы не знаем регулирует ли ген Msx2 экспрессию laminin5 в зубах непосредственно. т.к. др. гены, подобно urokinase-type plasminogen activator, также м. регулировать laminin5. Нельзя также исключить, что фенотип Msx2 мутантов является вторичным и обусловлен потребностью в функции Msx2 в популяции клеток SI. У Shh и Smo мутантных мышей, у которых SI клетки тяжело изменены, преамелобласты не способны поляризоваться и затем погибают (Dassule et al., 2000; Gritli-Linde et al., 2002). У Msx2 мутантов SI клетки образуются, но скорость их пролиферации нарушена, это указывает на о, что эти клетки не нормальны. Возможно, что отсутствие слоя клеток SI дикого типа м. оказывать выраженный эффект на процесс васкуляризации и последующего выживания амелобластов.
Сайт создан в системе
uCoz 
, S.Stowell, R.Maas