Сегодня важно управлять уровнями своих стрессов, чтобы остаться здоровым, неудивительно, что управление стрессами важно и на клеточном уровне. Стресс в endoplasmic reticulum (ER) связан с индукцией апоптоза. Эта связь м.б. важной для ischaemia–reperfusion повреждений, когда Ca²⁺ уходит из ER при дефиците АТФ и при нейродегенеративных заболеваниях, когда складываение/секреция белка в ER нарушены. Но каков механизм контроля этого апоптического процесса? Reed и др. пролили свет на этот вопрос в Molecular Cell.

BI-1

Pael receptor, whose accumulation in the brain leads to familial Parkinson's disease, causes ER stress-induced cell death when overexpressed in cultured cells

Они сконцентрировались на Bax inhibitor-1(BI-1)млекопитающих - известном анти-апоптическом белке, который локализован на ER мембранах. Они получили Bi-1 нокаутных мышей и тестировали чувствительность BI-1-дефицитных клеток к ER стрессам. По сравнению с Bi-1^+/+ и Bi-1^+/- клетками, Bi-1^-/- фибробласты, гепатоциты и нейроны были более чувствительными к апоптозу, который индуцировался ER-stress агентами (thapsigargin, tunicamycin и brefeldin A). Однако, клетки, лишенные BI-1, обнаруживали нормальную чувствительность к агентам, которые индуцировали классические, внутренне присущие (митохондриальные) и внешние (death receptor) апоптические пути.

Затем Reed и др. показали, что BI-1-дефицитные мыши были более чувствительны к ER-зависимому повреждению ткани - tunicamycin инъекции Bi-1^-/- мышам вызывали повышенные уровни признаков апоптоза в клетках почек и нейронах по сравнению с мышами дикого типа. Более того, используя модельных мышей stroke, они показали, что BI-1 необходим для предупреждения апоптических повреждений головного мозга, которые вызываются ischaemia-reperfusion повреждениями.

Т.к. потеря BI-1 увеличивает чувствительность к ER-stress-индуцированному апоптозу, поэтому авт. изучали, м. ли избыточная экспрессия BI-1 оказывать защитный эффект. В самом деле, они установили, что клетки с избыточной экспрессией BI-1 являются более устойчивыми к ER-stress-индуцированному апоптозу, но сохранили сходную чувствительность к внутренним и внешним апоптическим путям.

Reed и др. установили, что BI-1 ингибирует активацию и митохондриальную транслокацию Bax, предупреждает депоялризацию митохондриальных мембран и редуцирует активацию каспаз, которые функционируют ниже митохондрий. Следовательно, очевидно, что BI-1 блокирует передачу сигналов между ER и митохондриями. Более того, они показали, что BI-1, по-видимому, функционирует путём изменения регуляции ER Ca²⁺ - избыточная экспрессия BI-1 снижает высвобождение Ca²⁺ из ER.

Итак, установлено, что "BI-1 regulates a cell death pathway important for cytopreservation during ER stress". Т.к. ER стресс имеет отношение к таким заболеваниям, как инсульт, б-нь Alzheimer's и б-нь Parkinson's , то было бы интересно определить, имеет ли отношение нарушение функции BI-1 к этим заболеваниям и м. ли его использовать с целью терапии.