Авт. изучали взаимодействия Gadd45β с известными киназами пути MAP kinase (MAPK), из которых JNK является нижестоящим компонентом. Papa
установили, что Gadd45β ассоциирует с MKK7, но не с др. MAPK сигнальными компонентами и
. Далее, Gadd45β блокирует TNFα-индцированное фосфорилирование MKK7
. Т.к. устранение MKK7 восстанавливает TNFβ-индуцированное убийство NF-κB нулевых клеток, то ингибирование MKK7 с помошью Gadd45β м. опосредовать последний эффект на передачу сигналов JNK.
Два пептида, соответствующие отдельным областям MKK7, как было показано, соединяются с Gadd45β
in vitro. Однако только один из них блокирует инактивацию MKK7 с помошью Gadd45β. Этот пептид соответствует АТФ-связывающему сайту по Lys 149, сайту необходимому для каталитической функции. Всё это подтверждает механизм, с помошью которого Gadd45β ингибирует MKK7 genqv конкурентного связывания с АТФ.
Устранение Gadd45β не оказывает влияния на TNFα-индуцированную клеточную гибель mouse embryonic fibroblasts (MEFs). Papa
et al. поэтому изучали эффект MKK7 пептидов на MEFs, и выявили, что в противовес их собственным находкам у 3DO лимфоидных клеток, оба пептида увеличивают цитокинами-индуцированную клеточную гибель. Т.к. второй пептид не соединяется с Gadd45β, то он м. использовать др. ингибирующий фактор, отлдичный от MKK7. Согласуется с этим то, что активность второго пептида сохраняется в Gadd45β нулевых MEFs. Т.о., TNFα-индуцированный MKK7 ингибирующий механизм, по-видимому. ткане-специфичен.
Эта работа показывает, что Gadd45β противодействует передаче сигналов JNK путём прямого ингибирования MKK7, и представляет собой механизм супрессии апоптоза с помошью NF-κB. Эти находки указывают на MKK7 как на потенциальную мишень для анти-воспалительной и анти-раковой терапии.
