Besson, A. et al. p27Kip1 modulates cell migration through regulation of RhoA activation. Genes Dev. 12 April 2004 (doi:10.1101/gad.1185504)
Хорошо известный своей ингибирующей клеточный цикл функцией опухолевый супрессор расширяет свой молекулярный репертуар. В Genes & Development, Arnaud Besson et al. рассказывают о его способности регулировать клеточную миграцию путём модулирования малой GTPase .
Предыдущие работы др. групп показали, что подвижность mouse embryonic fibroblasts (MEFs) у p27-/- мышей нарушена по сравнению с MEFs от животных дикого типа и что повышенная экспрессия цитоплазматического p27Kip1 стимулирует миграцию клеток. Besson et al. подтвердили эффект p27Kip1 на миграцию клеток и показали, что он не м.б. преодлен добавлением известных факторов подвижности или , мощного индуктора подвижности. Более того, клетки glioblastoma cells, которые были обработаны антисмысловыми олигонуклеотидами, направленными на p27Kip1 обнаруживали сходный дефект миграции.
Активность Rho д. тщательно регулироваться, т.к. он способствует образованию стрессовых волокон и фокальных адгезий, которые ингибируют миграцию клеток, создавая слишком много клеточных адгезий. Тот факт, что p27-/- клетки имеют множество стрессовых волокон и фокальных адгезий и усиление локализации интегринов в фокальных адгезиях, указывает на потенциальную активацию Rho в этих клетках (Rho регулирует также локализацию integrin в фокальных адгезиях). Авт. выявили высокие количества Rho-GTP в p27-/- клетках по сравнению с клетками дикого типа, тогда как малые GTPases и не менялись.
Эффектор Rho, Rho kinase (), часто влияет на миграцию клеток, так что нет ничего неожиданного в том, что обработка клеток p27-/- Rock ингибитором Y27632 восстанавливает нормальную миграцию. p27Kip1, следовательно, по-видимому, он функционирует выше Rock в контроле клеточной миграции. Однако, в отличие от близкого родственника , который непосредственно ингибирует активность Rock, p27Kip1 не оказывает влияния на Rock. Вместо этого p27Kip1 соединяется непосредственно с Rho независимо от того связан ли он с GTP- или с GDP.
Взаимодействие p27Kip1 с Rho осуществляется посредством С-конца p27Kip1; его же N-конец соединяется с циклинами или cyclin-зависимыми киназами. Эти отдельные домены связывания согласуются с находкой, что форма p27Kip1, которая не м. связывать эти регуляторы клеточного цикла, нормализует миграторный дефект p27-/- клеток; дикого типа p27Kip1, как и ожидалось, восстанавливает клеточную подвижность в подобной ситуации. Итак, роль p27Kip1 в миграции не зависит от его функции в клеточном цикле.
Следствием прямого взаимодействия между Rho и p27Kip1 , по-видимому, является ингибирование активации Rho с помощью его guanine-nucleotide-exchange факторов. Итак, в зависимости от уровней p27Kip1 активность Rho будет ингибироваться и миграция клеток будет соотв. усиливаться. Хотя авторы пытались со всем тщанием исключить, что этот эффект возможно является специфическим для определенных типов клеток, однако, p27Kip1 часто оказывается инактивированным во многих опухолях и часто это коррелирует с повышенной инвазией. Инактивация м. происходить в результате исключения из ядра, это м. не только влиять на его роль ингибитора клеточного цикла, но и также переводит его на первую позицию по ингибированию Rho и усилению миграции. И миграция является, по-видимому, одним из путей, на котором проявляется эффект p27Kip1 на цитоскелет.