Посещений:
Каспазы

Регуляция Активности

MOLECULAR MECHANISMS OF CASPASE REGULATION DURING APOPTOSIS
Stefan J. Riedl, Yigong Shi
Nature Reviews Molecular Cell Biology 5, No 11, 897 -907 (2004); doi:10.1038/nrm1496




Рис.1.  | Apoptotic caspases in mammals, fruitflies and nematodes.


Рис.2.  | A conserved apoptotic pathway in nematodes, mammals and fruitflies.


Рис.3.  | Structural features of caspases.


Рис.4.  | Molecular mechanism of procaspase-7 activation.


Рис.5.  | IAPs in mammals and fruitflies.


Рис.6.  | Molecular mechanism of IAP-mediated inhibition of effector caspases.


Рис.7.  | Molecular mechanism of XIAP-mediated inhibition of caspase-9.


Рис.8.  | Molecular mechanism of p35-mediated inhibition of caspase-8.


Рис.9.  | SMAC/DIABLO-mediated removal of caspase-9 inhibition by XIAP.


Рис.10.  | Molecular mechanism of RHG-mediated removal of Dronc suppression by Diap1.

Links

DATABASES
Entrez: ced-3 | ced-4 | ced-9 | egl-1
Flybase: Damm | Dcp1 | Decay | Diap2 | Dredd | Drice | Dronc | Grim | Hid | Reaper | Sickle | Strica | Thread
Swiss-Prot: AIF | APAF1 | Apollon | BAK | BCL2 | BID | caspase-2 | caspase-3 | caspase-6 | caspase-7 | caspase-8 | caspase-9 | caspase-10 | c-IAP1 | c-IAP2 | CrmA | cytochrome c | DIABLO | EndoG | FADD | Fas | FasL | HTRA2 | ICE | ILP2 | ML-IAP | NAIP | p35 | XIAP

FURTHER INFORMATION
Nature Reviews poster 'Apoptosis Pathways and Drug Targets' | The PyMOL Molecular Graphics System
Каспазы, исполнительницы апоптоза, представлены двумя разными классами, инициаторы и эффекторы. Хотя общие структурные свойства общи инициаторным и эффекторным каспазам, но их активация, ингибирование или высвобождение от ингибирования, регулируются по-разному. Биохимические и структурыне исследования привели к важным успехам в понимании лежащих в основе молекулярных механизмов регуляции каспаз.

  • Молекулярные механизмы активации каспаз, напр., эффекторной caspase-7, выявляются с помощью конформационных изменений активного сайта, которые происходят после активационного расщепления. Сутью этого механизма является предоставление L2' петли, которая высвобождается в результате активационного расщепления и предоставляет критическое подтверждение конформации активного сайта.
  • Молекулярный механизм ингибирования с помощью inhibitor of apoptosis (IAP) эффекторных каспаз связан с оккупацией активного сайта каспаз расширенным пептидным фрагментом, который непосредственно предшествует второму baculoviral IAP repeat (BIR) домену, BIR2, из XIAP, c-IAP1 или c-IAP2.
  • Домен BIR3 из XIAP ингибирует caspase-9, инициаторную каспазу, путём секвестрирования caspase-9 в мономерном состоянии, так что L2' петля не м.б. представлена с помощью соседнего мономера и активный сайт не м.б. сформирован продуктивно. Это ингибирование зависит от и инициируется с помощью соединения между законсервированной поверхностной бороздой домена BIR3 из XIAP и N-терминальным тетрапептидом (Ala-Thr-Pro-Phe) из небольшой субъединицы caspase-9.
  • Вирусный белок p35 ингибирует каспазы благодаря образованию ковалентных thioester связей между каталитическим остатком Cys360 из caspase-8 и Asp87 из p35, которое сопровождает каспазой обусловленное расщепление reactive-site петли из p35 после Asp87.
  • XIAP-обусловленное ингибирование caspase-9 м.б. осуществлено эффективно с помощью SMAC/DIABLO, который использует его N-терминальный тетрапептид (Ala-Val-Pro-Ile), чтобы конкурировать с caspase-9 за связывание с той же самой законсервированной поверхностной бороздой BIR3 домена из XIAP. У Drosophila melanogaster, ортолог caspase-9 Dronc супрессируется с помощью Diap1 посредством взаимодействия, которое вовлекает внутренний пептидный фрагмент Dronc и законсервированную поверхностную борозду BIR2 домена из Diap1. Про-апоптические белки Reaper, Hid, Grim и Sickle используют свои N-терминальные пептидные фрагменты (которые сходны с тетрапептидом SMAC/DIABLO), чтобы конкурировать с Dronc за связывание с той же самой законсервированной поверхностной бороздой, удаляя тем самым Diap1-обусловленную негативную регуляцию Dronc.
  • Точные механизмы устранения ингибирования effector-caspase не известны. Предпочтительна модель, которая подтверждается биохимическими данными, в которой связывание эффекторных каспаз с помощью SMAC/DIABLO создаёт стерические препятствия, это устраняет взаимодействие между IAPs и эффекторными каспазами.
  • Для создания исчерпывающей картины молекулярных механизмов регуляции каспаз, будущие усилия д.б. направлены на понимание активации инициаторных каспаз и каспазных путей у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans.
    • Сайт создан в системе uCoz