Посещений:
КПП

Мониторинг Повреждений ДНК

CHECKING ON DNA DAMAGE IN S PHASE
Jiri Bartek, Claudia Lukas, Jiri Lukas
Nature Reviews Molecular Cell Biology 5, No 10, 792 -804 (2004); doi:10.1038/nrm1493




Рис.1.  | Distinct modes of DSB-induced activation of the ATM and ATR kinases.


Рис.2.  | Checkpoint-induced degradation of the CDC25A phosphatase.


Рис.3.  |  Phosphorylation-mediated control of CDC25A protein turnover.


Рис.4.  | DSB-induced phosphorylation of SMC1.


Рис.5.  | Spatio-temporal regulation of the intra-S-phase checkpoint.


Box 1.  | Proteins in the intra-S-phase DNA-damage checkpoint


Box 2.  | Assay for assessing radioresistant DNA synthesis (RDS)

Табл.1 Proteins in the intra-S-phase DNA-damage checkpoint

Links

DATABASES
OMIM: Ataxia-telangiectasia | ATR | Seckel syndrome
Saccharomyces genome database: TEL1 | XRS2
Swiss-Prot: ATM | ATRIP | 53BP1 | BRCA1 | CDC25A | CHK1 | CHK2 | claspin | H2AX | MRE11 | NBS1 | PP5 | RAD50 | SMC1 | β-TrCP
Точная репликация генома и постоянный надзор за его интегральностью являются существенными для жизнеспособности и избегания различных болезней. Клетки отвечают на повреждения ДНК с помощью активации сложной сети т.наз. checkpoint путей, чтобы задержать их прохождение черех клеточный цикл и репарировать дефекты. Суммируются находки, связанные с механизмами активации, сигнальными путями и пространственно-временной организацией intra-S-phase checkpoint повреждений ДНК и его влиянием на кухню (machinery) клеточного цикла.
  • Чтобы защитить интегральность своего генома эукариотические клетки обладают эволюционно законсервированным механизмом надзора, который известен как КПП (checkpoints), которые постоянно отслеживают состояние и качество хромоcоvной ДНК и задерживают ход клеточного цикла в ответ на репликационный стресс или разнообразные типы повреждений ДНК.
  • Генетически наиболее уязвимый период клеточного цикла, фаза синтеза ДНК (S), защищается от разнообразных генотоксических стрессов с помощью трёх checkpoints. Имеется индуцируемый повреждениями ДНК, независимый от репликации, внутри-S-фазы checkpoint ('intra-S-phase checkpoint'), который является основным предметом данного обзора; зависимый от репликации S-фазы checkpoint ('replication checkpoint'); и зависимый от репликации S-M checkpoint ('S-M checkpoint'), который предупреждает от вступления в митоз, когда ДНК реплицирована не полностью.
  • Недавние открытия позволили выявить самостоятельные молекулярные механизмы, которые активируют две наиболее проксимальные checkpoint-signalling киназы ataxia-telangiectasia mutated (ATM) и ataxia-telangiectasia and RAD3 related (ATR), соотв. Более того, новые данные пролили свет на качественные особенности и функцию кандидатов на роль сенсоров ДНК-повреждений, таких как NBS1-MRE11-RAD50 (MRN) комплекс (где NBS1 означает Nijmegen-breakage-syndrome-1, а MRE11 означает meiotic-recombination protein-11), а также на др. компоненты checkpoint-signalling каскадов, включая эффекторы. В ответ на DNA double-strand breaks (DSBs) активируется intra-S-phase checkpoint, он ингибирует репликацию ДНК благодаря комбинированному действию эффекторных путей ATM/ATR-CHK2/CHK1-CDC25A-CDK2 и ATM-NBS1-FANCD2/SMC1 (где CHK означает checkpoint kinase; CDK означает cyclin-dependent kinase; FANCD2 означает Fanconi anaemia complementation group D2; a SMC1 означает structural maintenance of chromosomes-1).
  • Недавно идентифицированный класс проксимальных checkpoint регуляторов, названных медиаторами, включает p53-binding protein-1 (53BP1), mediator of DNA-damage checkpoint-1 (MDC1) и breast cancer susceptibility protein-1 (BRCA1) для ATM-обеспечиваемых ответов, и claspin для ATR. Они, по-видимому, служат в качестве молекулярных match-makers, которые являются критическими для своевременной и скоординированной активации и поддержания checkpoint реакций.
  • Получение картины в реальном времени и на живых клетках ранних молекулярных сосбытий, которые запускаются после образования DSBs предоставляет ценную информацию о пространственно-временной оркестрации реакций на DSB. Сюда входит неожиданно динамическое поведение checkpoint белков, которые участвуют в распознавании, процессинге, передаче сигналов и репарации ДНК повреждений.
  • Дефекты генов, которые кодируют продукты, участвующие в intra-S-phase checkpoint, делают невозможной checkpoint реакцию, и тем самым вызывают внеплановый синтез ДНК в облученных клетках (известен как radioresistant DNA synthesis; RDS). Такие дефекты checkpoint вызывают предрасположенность к ряду опасных для жизни заболеваний человека, включая рак.
    • Сайт создан в системе uCoz