Посещений:
Неслучайное Расположение Хромосом в Ядре

Модели

Dynamics of chromosome positioning during the cell cycle
Daniel Gerlich and Jan Ellenberg
Current Opinion in Cell Biology 2003, 15:664-671

The arrangement and dynamics of chromosomes inside the nucleus of mammalian cells have been studied intensively over the last two years. Although chromosomes are relatively immobile and occupy non-random positions in interphase, their dynamic movements in mitosis have traditionally been assumed to randomize this arrangement. New methods of live cell imaging now make it possible to follow chromosome movements directly and quantitatively in single cells. Such studies have generated models of chromosome positioning throughout the cell cycle and provide a new basis to address the underlying mechanisms in future experiments.

The Radial Positioning of Chromatin is Not Inherited through Mitosis but is Established de novo in Early G1
I. Thomson, S.Gilchrist, W.A.Bickmore , J.R. Chubb
Curr.Biol. V.14, No 2, P. 166-172, 2004


Организация хроматина в ядре неслучайна. Разные геномные области стремятся расположиться в преимущественном ядерном местоположении. Это м. оказаться важным в свете того, что ядерная организация м. вносить некоторый вклад в форму клеточной памяти или эпигенетической информации. Отслеживали специфические локусы человека после выхода из митоза, относительно радиального положения и ядерных компартментов. Несколько линий доказательств подтверждают роль определенного расположения хроматина в регуляции экспрессии генов [1-3]. Следовательно, ключевая проблема заключается в том, как устанавливается и поддерживается организация хроматина в делящихся популяциях клеток. Имеются разные точки зрения на степень, с которой организация хроматина наследуется от материнского ядра дочерними ядрами [4-8]. Использовали time-lapse микроскопию, чтобы отслеживать специфические локусы человека после выхода из митоза. По сравнению с поздними стадиями интерфазы выявлено увеличение подвижности хроматина в течение первых 2 ч G1, оказалось, что в это время ассоциация локусов с ядерными компартментами и усиливается и теряется. Хотя хроматин в дочерних ядрах грубо симметричен по своему пространственному распределению, авт. впервые установили, что ассоциация локусов с ядерными компартментами обнаруживает достоверную асимметрию между дочерними ядрами, а , следовательно, не может быть унаследована от материнского ядра. Предполагается, что организация хроматина в ядре не передается в точности от одной клетки, её производным, а является более пластичной и предопределяется во время ранней G1 фазы. Итак, позиция хроматина относительно ядерной архитектуры - напр., ядерной периферии - не передаётся по наследству непосредственно чрез митозы в дочерние ядра. Хотя преимущественная (gross) ядерная позиция локуса м.б. ограничена за счёт его положения в метафазной пластинке и угловым взаимоотношением между передающимися хромосомами, последующие перемещения хроматина во время ранней G1 фазы делают возможным существенные переустановки локусов внутри ядра относительно ядерных компартментов.
Клеточное ядро высоко компартментализованная структура, где большинство ядерных белков и РНК локализованы на определенных телах [1-4]. Вероятно главным детерминантом ядерной организации является пространственное распределение хромосом, которые занимают определенные в основном не перекрывающиеся объёмы внутри границ, определяемых ядерной оболочкой [5]. Пространственное расположение хромосом является неслучайным и следует определенным правилам, которые мы только начинаем постигать [6]. Когда клетки высших эукариот делятся, то большинство нехроматиновых ядерных структур разбираются, а хромосомы служат в качестве матриц для воссоздания архитектуры новых интерфазных ядер в дочерних клетках.

Dynamics and topology of the interphase genome


Chromosomes are globally static and locally mobile


Геном эукариот физически разделен на отдельные единицы, хромосомы. Однако, даже деконденсированные интерфазные хромосомы пространственно разделены в ядре, это м. установить, если целые хромосомы специфически 'раскрасить' с помощью библиотеки fluorescence in situ hybridization (FISH) зондов. Большая часть ДНК каждой из хромосом представлена отдельным ядерным объёмом, хромосомной территорией и лишь минорная фракция проникает в соседние ядерные области [5]. Чёткое пространственное разделение и тесная близость больших хромосомных территорий указывает на то, что их перемещение ограничено в ядре. В самом деле ранние цитологические исследования показали, что конфигурации хромосом поддерживаются по всем интерфазным ядрам у нематод [7]. Эти наблюдения недавно были подтверждены in vivo imaging техникой с использованием визуализации отдельных хромосом в живых клетках [8,9] и с помощью photobleaching techniques [10,ll,12].
Несмотря на скорее неподвижную организацию крупно масштабных структур, таких как целая хромосома, хроматин высоко динамичен на более мелкой шкале [13-15]). Мечение индивидуальных геномных локусов в живых клетках показало, что они случайно диффундируют внутри определенных областей с радиусом ~0.5 µm [16-18]. Этот радиус варьирует для разных локусов в зависимости от ассоциации с ядерной оболочкой или ядрышками [16,19]. Ограничение диффузии, по-видимому, гарантирует интегральность хромосомных территорий во время интерфазы [13]. Т.о., даже если в целом территории выглядят статичными и компактными структурами, они постоянно подвергаются Броуновскому движению и являются довольно проницаемы для ядерных компонентов размером до ~600 kDa

Interphase chromosomes are arranged non-randomly


Существование отдельных хромосомных территорий открывает вопрос, действительно ли они располагаются случайно или в виде репродуктивных паттернов в интерфазных ядрах. Привлекательной гипотезой является то, что определенная пространственная организация генома м. вносить вклад в установление и/или поддержание состояния экспрессии генов [1,2,23,24]. К сожалению, исследования топологии хромосомных территорий очень противоречивы (напр.,[25-28]). Эти исследования проанализировали позиции хромосом в популяции фиксированных культивируемых клеток, с использованием хромосом-специфичной FISH окраски. Хотя этот подход лишен абсолютных координат отсчёта, что делает статистический анализ затруднительным, но два неслучайных принципа хромосомного позиционирования воспроизводились постоянно [6]. Во-первых, хромосомы обнаруживаются расположенными радиально. Богатые генами хромосомы располагаются преимущественно во внутренней части ядра, а бедные генами хромосомы на ядерной оболочке [29-32,33,34]. Во-вторых, определенные хромосомы имеют предпочтение к непосредственным соседям. Пары хромосом, которые подвергаются транслокациям типичным для определенных типов рака, обнаруживаются в тесной близи и в раковых и нормальных клетках [35,36]. Важно, что оба способа позиционирования хромосом не приложимы абсолютно к данной хромосоме в одном ядре; скорее они описывают высокую вероятность для определенной позиции и существенные флюктуации в положении хромосом м. б. выявлены в популяции клеток[6].

Are chromosome arrangements passed on from one cell generation to the next?


Стабильность позиций интерфазных хромосом находится в контрасте с митотической ситуацией. Здесь хромосомы движутся быстро на большие расстояния с помощью аппарата митотического веретена для разделения своих хроматид и формирования двух дочерних ядер. Высоко динамичное и независимое поведение митотических хромосом ставит вопрос, м. ли расположения интерфазных хромосом передаваться через клеточные поколения.

Clonal analysis using chromosome paints


Для слипчивых клеток, растущих в изолированной культуре, взаимоотношения между сестринскими клетками м.б. определены по их пространственной близости в клональных колониях из 2, 4 и 8 клеток. Паттерны расположения хромосом затем м.б. проанализированы с помощью FISH окраски после фиксации. Если расположение хромосом передаётся дочерним клеткам, то ядра одного и того же клона д.б. более сходны др. с др., чем неродственные клетки. И в самом деле, были найдены пост-митотические сестринские клетки человека [12,25,37] (Рис.1a). Однако, сходство между сестринскими клетками было не безупречным, а различия между клетками, составляющими клон, увеличивались по мере последующих делений [12] (Рис. 1a).

Differential labeling of parental genomes


Альтернативный подход - разрисовывание хромосом из двух родительских геномов отличающимися метками перед оплодотворением яйцеклетки спермием. Хотя эта стратегия



Methods to address chromosome positioning in dividing cells. (a) 3-D reconstructions of chromosome painted nuclei in a four-cell clone of HeLa cells. Chromosome 10 is displayed in red and chromosome 7 in green, and the nuclear boundary is white. High similarity of chromosome arrangements is found between sister nuclei (compare n1 with n2 or n3 with n4), but the degree of similarity is lower between cousin nuclei (compare upper and lower row). Adapted from [12] by copyright permission of the Rockefeller University Press. (b) Visualization of differential DNA demethylation of paternal and maternal genomes by immunofluorescence. The maternal genome is hypermethylated from before pronuclear fusion until the four-cell stage. Maternal (labeled with methyl-DNA - green) and paternal (only labeled with DNA counterstain - blue) chromosomes are clustered in different nuclear halves. Reprinted from [39] with permission from Nature. Copyright 2000 Macmillan Magazines Ltd. (c) Live imaging of labeled chromosomes in mitosis (reprinted from [11] with permission from Elsevier). A normal rat kidney cell expressing H2B-CFP (cyan fluorescent protein) and H2B-YFP (yellow fluorescent protein) was bleach-labeled on one nuclear half in prophase (red denotes bleached regions, green unbleached regions). A time series of 3-D images was graphically reconstructed (times in minutes shown bottom left corner of each image). Two experiments with different geometries of the bleaching pattern are shown. Scale bars denote 10 µm.

не выявила качественных особенностей индивидуальных хромосом, она позволила визуализовать разные паттерны субнаборов меченных хромосом. Отцовский геном м.б. мечен путём скармливания меченных аналогов нуклеотидов самцам мышей, так что они включаются в реплицирующуюся ДНК спермиев во время сперматогенеза. Спаривание таких мышей с не меченными самками даёт зиготы, несущие как меченную, так и не меченную копию каждой хромосомы, положение которых затем отслеживали во время первых эмбриональных клеточных делений [38]. Сходным образом, визуализация по-разному деметилированных ДНК отцовского и материнского генома с помощью иммунофлюоресценции использовали для отслеживания родительских геномов во время эмбриогенеза [39].
Непосредственно после оплодотворения меченные хромосомы изолированы в мужском пронуклеусе и даже после слияния с не меченным пронуклеусом самки и соединения в общую метафазную пластинку во время первого митоза отцовские и материнские хромосомы оставались чётко разделенными (Рис. 1b). Важно, что пространственное разделение родительских геномов всё ещё обнаруживается и в дочерних ядрах после первого и второго эмбриональных клеточных делений [38,39] (Рис. 1b), демонстрируя, что положение хромосом не рандомизировано во время ранних эмбриональных митозов. Помехой репликативному мечению родительских геномов является утеря метки в последующих клеточных делениях, что происходит в результате включения не меченных нуклеотидов, что делает сравнение между клетками после 4-х клеточной стадии затруднительным [38]. Эти же помехи, к сожалению, встречаются и при визуализации разных родительских деметилированных ДНК [39].
Геномная in situ гибридизация межвидовых гибридов. Чтобы проследить расположение родительских хромосом после четырех-клеточной стадии необходима более постоянная метка. Этого м. достичь, генерируя гибридные зиготы от двух видов, которые достаточно отличаются, чтобы селективно выявлять отцовский и материнский геномы с видо-специфичными характерными для всего генома FISH зондами. Такая genomic in situ hybridization (GISH) была использована для анализа распределения родительских геномов в эмбриональных и соматических клетках в растительных и животных клетках. Эти исследования показали, что родительские геномы пространственно разделены в соматических клетках многих растительных гибридов [40] и до некоторой степени в гибридах от двух видов мышей [38].
Всё это указывает на то, что глобальные паттерны расположения хромосом передаются последующим поколениям клеток так что ядра прямых потомков напоминают др. др. больше, чем в неродственных клетках. Однако, хотя и сходные паттерны, но не являются идентичными - наблюдаются некоторые позиционные изменения особенно, когда клетки прошли более двух клеточных генераций. Это согласуется с концепцией вероятностного порядка, когда хромосомы занимают преимущественно, но не строго предетерминированные позиции [6,35 ,36].

Tracking chromosomes through mitosis


Сравнение расположения хромосом между клонами фиксированных клеток предоставляет лишь непрямые механистические доказательства неслучайного расположения хромосом. Сложная динамика митотических хромосом м. наблюдаться только непосредственно в живых клетках. GFP белки слитые со стержневыми гистонами широко используются для отслеживания динамики хроматина в живых клетках [41]. Однако, GFP-нагруженные гистоны не позволяют различать с помощью светового микроскопа отдельные хромосомы в интерфазе или во время всех стадий митоза, из-за высокой компакции хромосом в метафазе и анафазе. Поэтому стали использовать паттерн photobleaching GFP-histone-меченных клеток [11,12]. При этом подходе искусственные метки на хроматине создаются с помощью photobleaching избранных регионов ядра. Эти паттерны обесцвечивания остаются видимыми в течение нескольких часов из-за медленной замены стержневых гистонов в хроматине [10] и bleached и unbleached хромосомы, особенно после усиления с помощью non-bleached reference channel, м. отслеживаться в ходе всего митоза (Рис. 1c) [11,12].
3D time-lapse imaging живых клеток (т.e. 4D imaging, [42]) bleach-меченных хромосом подтвердило, что не происходят большие перестройки в позиции хромосом во время интерфазы [11,12]. Более интересно то, что когда расположенные в ядре хромосомы, из которых половина хромосом bleach-мечена, и в поздней G2 они проходят через митоз, то пост-митотические дочерние ядра обнаруживают чёткое разделение меченных от не меченных хромосом в виде двух кластеров, указывая на высокую степень передачи позиционного порядка с помощью митоза [11] (Рис. 1c). В разных исследованиях Walter et al. [12] оставляли только флюоресцентной небольшую периферическую область хроматина после bleaching большей части ядра. И снова в большинстве дочерних ядер флюоресцентные хромосомы обнаруживались в кластерах в небольших ядерных суб-регионах. Однако, обоих исследованиях наблюдали также некоторые пространственные перестройки хромосом. В частности, схема мечения, использованная Walter et al., была чувствительна к выявлению достоверных локальных изменений в непосредственном хромосомном окружении, из-за небольшого количества меченных хромосом. Всё это указывает на то, что хромосомы перемещаются преимущественно в позиции пост-митотических дочерних ядер, которые сходны, но не идентичны с таковым в материнском ядре [43-45].

Models for mitotic chromosome positioning


Mitotic chromosome dynamics


Во время открытых митозов у большинства высших эукариот пространственное расположение ядра обратимо нарушается и реконструируется в дочерних клетках после клеточного деления. Чтобы распределить генетическую информацию одинаково, существенно упаковать геном в очень компактные структуры, метафазные хромосомы, которые возникают в результате конденсации в профазе без изменения своего относительно др. положения [11,46]. Метафазные хромосомы м. двигаться как индивидуальные единицы во время митозов. Первой ступентью в разборке ядра является разрыв ядерной оболочки, который облегчается механическими разрывами в клетках млекопитающих [47]. Это определяет начало прометафазы. Хромосомы уже сконденсированы на этой стадии и начинают последовательно прикрепляться к микротрубочкам веретена своими кинетохорами, возможно стохастически [48]. Хромосомы прикрепляются биполярным образом, затем собираются вокруг центральной части веретена, формируя метафазную пластинку. Как только все хромосомы окажутся соотв. расположены, начинается анафаза с деградации физической связи между сестринскими хроматидами [49]. Сестринские хроматиды движутся самостоятельно е противоположным полюсам чтобы сформировать дочерние ядра, которые покрываются вновь формируемыми ядерными оболочками в телофазе. Последующая isometric деконденсация хроматина полностью восстанавливает интерфазные ядра в дочерних клетках [50,51]. Предложены разные модели этой сложной динамики индивидуальных хромосом.

Physical linkage between chromosomes/mitotic preset


На основании наблюдений в FISH исследованиях, которые показали неслучайное позиционирование хромосом в метафазных rosettes в клетках человека [26], было высказано предположение, что физическое сцепление между соседними хромосомами во время митоза м. помогать сохранять относительные их позиции (Рис. 2a).
Некоторые наблюдения согласуются с этой модель. Во-первых, во время конденсации и деконденсации хроматина не происходит крупных позиционных изменений [46,51]. Во-вторых, во время congression хромосом в метафазную пластинку относительное соседство всё ещё сохраняется [11,52]. В третьих, симметричные положения хромосом обнаруживаются в пост-митотических сестринских клетках, подтверждая зависимость от метафазной конфигурации, 'mitotic preset' [37]. Важно, что эксперименты с микроманипуляциями показали, что хромосомы в самом деле физически прикреплены др. к др. во время метафазы [53]. Молекулярные основы подобной связи неизвестны. Физическое сцепление создает интуитивное объяснение того, как непосредственное хромосомное соседство м.б. сохранено во время митозов. Однако, трудно представить, как радиальное расположение всех хромосом м. передаваться посредством связей, т.к. метафазная пластинка довольно плоская структура, и относительные позиции вокруг оси веретена т.о. теряются при митозах, позволяя только очень ограниченную позиционную предетерминацию трехмерного ядра. Кроме того, в недавних исследованиях не было подтверждена неслучайная конфигурация метафазных розетеок [28].

Tethering of chromosomes by the nuclear envelope


Др. модели позиционирования хромосом предполагают, что относительное положение хромосом рандомизировано во время митоза и воссоздаётся в дочерних



Models of mitotic chromosome positioning. (a) Physical linkage between chromosomes in interphase and mitosis for conservation of neighborhood relations. (b) Mitotic chromosome dynamics randomize chromosome positioning. Chromosome-specific interactions with the nuclear envelope then establish radial positioning during early G1. (c) Positional information along the spindle axis is lost after chromosomes have congressed to the flat metaphase plate. Chromosome-specific anaphase onset re-establishes chromosome positions along this axis during early anaphase. Positions along the metaphase plate are maintained by essentially linear congression and segregation (not shown).

ядрах с помощью специфических взаимодействий некоторых хромосом с воссозданной ядерной оболочкой (Рис. 2b). Подтверждение этой модели получено при сравнении покоящихся клеток и клеток, которые повторно вступают в митоз после покоя [31]. Было установлено, что хромосомы оккупируют случайно радиальное положение в покоящихся клетках. Только после того, как клетки прошли через митотические деления наблюдается типичная периферическая локализация бедных генами хромосом. Гетерохроматиновые белки, которые, как было показано, взаимодействуют с белками ядерной мембраны [54,55] м. представлять собой молекулярные связи, которые закрепляют бедные генами хромосомы и богатые гетерохроматином в периферических позициях, когда они контактируют с ядерной оболочной за счёт случайных движений во время ранней G1. Однако, попытки оценить эту модель в клетках, лишенных одного из таки х белков ядерной мембраны, оказались безуспешными выявить ожидаемые изменения в радиальном положении хромосом [32]. С др. стороны, усиление динамики хроматина наблюдали в живых клетках во время ранней G1 [12], это м. отражать движения по ре-позиционированию, когда повторно формируется ядерная оболочка. Однако, во время этой стадии клеточного цикла ядра от слипшихся клеток также уплощены, т.к. клетки повторно присоединяются к субстрату и растут как результат деконденсации ДНК. Эти события связаны с увеличением динамики хроматина, которые не вносят вклада в позиционные изменения хромосом [11,50,51].
Хотя модель специфичных для хромосом взаимодействий с ядерной оболочкой и м. объяснить, как устанавливается радиальный порядок, она не даёт какого-либо объяснения наблюдению предпочтительного соседства определенных хромосом, которое должно достигаться где-то на определенном радиальном расстоянии от центра. Более того, нельзя объяснить, как достигается расположение хромосом в клональных производных клеток, напоминающее др. др. больше, чем в неродственных клетках.

Chromosome-specific timing of segregation


Визуализация в живых клетках bleach-меченных хромосом указывает на то, что неслучайные относительные позиции хромосом устанавливаются во время ранней анафазы [11] (Рис. 2c). Две половинки ядра, дифференциально меченные с помощью photobleaching, использовали для анализа положения хромосом относительно митотического веретена. Эксперименты, в которых границы мечения были ориентированы параллельно оси веретена, показали, что позиции в плоскости метафазной пластинки в основном поддерживаются и в дочерних ядрах (Рис. 1c, верхний ряд). Учитывая в основном линейность движений хромосом вдоль микротрубочек веретена во время congression и сегрегации, это не явилось неожиданностью. Напротив, эксперименты с меченными границами, ориентированными перпендикулярно оси веретена, продемонстрировали, что хотя пространственный порядок вдоль оси веретена теряется во время congression в плоскость метафазной пластинки, этот порядок затем восстанавливается во время сегрегации хромосом, так что пост-митотические дочерние ядра снова оказываются сходными с материнским ядром (Рис. 1c, нижний ряд). Отслеживание хода центромер во время анафазы показывает, что время инициации движения хромосом в направлении полюсов коррелирует с положением вдоль оси веретена в дочерних клетках [11]. Это привело к модели, согласно которой время сегрегации специфических хромосом д. предопределять их положение вдоль оси веретена.
Эта модель подтверждается ранними исследованиями времени разделения центромер в в метафазных пластинках [56]. Так, хромосомы с большими количествами перицентромерного гетерохроматина воспроизводимо разделяются поздно в метафазе. Кроме того, это последовательное разделение центромер м.б. нарушено лекарствами, что предупреждает формирование конституитивного гетерохроматина как в фиксированных [57] , так и в живых клетках [11]. Дополнительные подтверждения идеи, что количество околоцентромерного гетерохроматина м. влиять на время начала анафазы, получены в экспериментах с искусственными хромосомами у дрожжей, у которых повышенные количества околоцентромерного гетерохроматина задерживали сегрегацию [58].
В противоположность двум моделям, упомянутым выше, хромосом-специфическое время расхождения согласуется с обоими способами неслучайного позиционирования хромосом (т.e. с радиальным позиционированием и предпочтительным соседством). Эта модель предсказывает, что интерфазные позиции в основном зависят от состава центромер скорее, чем от последовательностей хромсомных плеч. Важно, что эта модель не исключает возможности хромосом-специфичных взаимодействий с ядерной оболочкой, что м. позднее модифицировать позиционирование пост-митотических хромосом во время ранней G1.

Quantitative hypothesis testing with computer models and simulations


Оценка любого гипотетического механизма неслучайного расположения хромосом нуждается в ситуации, при которой он неактивен. Этого не всегда легко достичь экспериментально, если, напр., участвуют некоторые избыточные межбелковые взаимодействия, как в случае взаимодействий с ядерной оболочкой. В таких случаях компьтерное моделирование м. очень помочь в предсказании конфигураций хромосом в контрольных и нарушенных условиях in silico. Такой подход был предпринят, чтобы генерировать reference данные для in vivo исследований позиционирования хромосом [11] и проиллюстрирован на Рис. 3.
Симуляции предсказывают передачу положений хромосом вдоль плоскости метафазной пластинки, тогда как позиционная информация вдоль оси веретена д. теряться после congression, это д. приводить к рандомизации положений хромосом вдоль этой оси в дочерних ядрах. Хотя первое предсказание сопоставимо экспериментальным наблюдениям, второе находится в резком контрасте. Из-за этого модель была модифицирована за счёт введения хромосом-специфйичного начала анафазы. Симуляции с этой новой моделью оказались в согласии с экспериментами, это демонстрирует, что такое свойство в принципе возможно



Computer model and simulations of mitotic chromosome dynamics. (a) Interphase chromosomes modeled as spheres that occupy non-overlapping territories in the nucleus with sizes according to their DNA content [59]. Random chromosome movements occur by Brownian motion (FBrownian), but are limited by exclusive volume interaction with neighboring chromosomes (FVolume exclusion) and interaction with the nuclear envelope (FNE Elastic repulsion, FNE Binding). (b) Long-range dynamics after attachment of chromosomes to both spindle poles by microtubules. The microtubule-dependent force (FMT) towards the more distant spindle pole is larger, leading to displacement towards the metaphase plate. (c) After removal of cohesion between sister chromatids, they are

достаточно для объяснения предпочтительного позиционирования вдоль этой оси. Важно, что симуляции со случайным началом анафаз (эквивалент неактивности предполагаемого механизма) м.б. сравним с потенциальными экспериментальными пертурбациями начала специфических анафаз при индукции деконденсации гетерохроматина [11 ]. Компьютерные модели м. также помочь в оценке др. двух моделей динамики митотических хромосом, касающихся или хромосом-специфического прикрепления к ядерной оболочке или физической связи между хромосомами.

Conclusions and future directions


Even though it is becoming clear that chromosomes occupy preferred positions in the interphase nucleus, we are still far from understanding how these patterns are established and maintained in dividing cells. The models for mitotic chromosome positioning discussed here are still at a highly speculative stage and will have to address the underlying molecular mechanisms. Quantitative assays of chromosome positioning in live cells have now set the stage for thorough testing of the required factors. This will probably include downregulation of genes by RNA interference, perturbation by specific drugs or analysis of chromosomes with modified sequence composition. Predictions from computer simulations will help us to evaluate any mechanism of chromosome positioning quantitatively A second key task is to define the functional consequences of preferred chromosome positions. Correlation between changes in gene expression state and nuclear relocation has been described for several loci (reviewed in [1,2,23,24]). Functional relevance is also suggested by the observation of clustering of chromosomes that frequently undergo tumor-specific translocations [35,36]. It will be important to follow changes in chromosome positioning during embryonic development and differentiation in live cells and to interfere with potential specific chromosomal rearrangements to assay their functional consequences.
Сайт создан в системе uCoz