Посещений:
Стабильность Хромосом

р53

Tumour suppressors: The protective effect of arrest
Emma Greenwood



Liu, G. et al. Chromosome stability, in the absence of apoptosis, is critical for suppression of tumorigenesis in Trp53 mutant mice. Nature Genet. 36, 63–68 (2004) |  Article |  PubMed

Vousden, K. H. & Lu, X. Live or let die: the cell's response to p53. Nature Rev. Cancer 2, 594–604 (2002) | Article |  PubMed 

WEB SITE

Guillermina Lozano's lab

more stories


The checkpoint function of p53 might be important for preserving genomic stability and so for suppressing tumorigenesis.
That the apoptotic function of p53 protects cells from tumorigenesis has long been known, but what part does cell-cycle arrest have in the tumour- suppressive arsenal of p53? Guillermina Lozano (gglozano@mdanderson.org ) and colleagues report in the January issue of Nature Genetics that the checkpoint function of p53 might be important for preserving genomic stability and so for suppressing tumorigenesis.

TP53 точковая мутация выявлена в опухолях человека, которая даёт в результае белок, который неспособен индуцировать апоптоз? но всё ещё способен вызвать арест. Авт. получили мышей, гомозиготных по эквивалентной мутации: guanine -> cytosine мутация в основании 515 Trp53 — Trp53515C/515C — которая соответствует замене arginine на proline в 172. Они выделяли mouse embryonic fibroblasts (MEFs) от таких мышей и воздейстовали на них γ-облучением. Trp53515C/515C MEFs были более склонны каресту, чем Trp53-null MEFs γ-облучения, но не столь эффективно ка это делеали MEFs дикого типа. Степень клеточного ареста коррелировала со способностью к индукции циклин-зависимого киназного ингибитора Waf1.
Как и ожидалось Trp53515C/515C MEFs были резистентны к апоптозу, который вызывали разными способами — обработкой doxorubicin и удалением сыворотки. Trp53515C/515C тимоциты таке были резистентны к апоптозу, который индуцировался γ-облучением, но были чувствительны к апоптозу, который вызывался dexamethasone, оперирующим посредстом p53-независимого пути.
В то время как 90% of Trp53-нулевых мышей далало опухоли к 7 мес., только 15% of Trp53515C/515C мышей обнаруживало туморогенез. Мыши Trp53515C/515C в конечном итоге развивали лимфомы и саркомы, но они были др. типа по сравнению с Trp53-нулевыми мышами и, как полагают, возникали за счёт др. механизма.
Апоптоз выявлялся на низких уровнях в опухолях как у мышей Trp53-null, так и Trp53515C/515C, м. ли это объяснить различия в тепе опухолей и латентности? Потеря p53 обычно вызывает высокую частоту анеуплоидии клеток, но этого не обнаруживается в случае с Trp53515C/515C клетками — они обнаруживают тенденцию оставаться диплоидными или тетраплоидными. Геномная стабильность, следовательно, по-видимому, защищает от туморогенеза с ранним началом. Механизм, с помощью котрого p53 супрессирует анеуплоидию, как полагают, заключается в контроле удвоения центросом — более чем 50% Trp53-null MEFs часто содержат три и более центросом, тогда как 85% Trp53515C/515C MEFs содержат две.
Итак, хотя способность p53 индуцировать апоптоз важна для предупреждения туморогенеза, но это не единственный механизм для этог процесса. Предупреждение геномной нестабильности — возможно за счёт индукции ареста клеточного цикла — также оказывает важный защитный эффект.
Сайт создан в системе uCoz