Посещений:
Домен PDZ

Межбелковые Взаимодействия

MAKING PROTEIN INTERACTIONS DRUGGABLE: TARGETING PDZ DOMAINS
Kumlesh K.
Nature Reviews Drug Discovery 3, 1047 -1056 (2004); doi:10.1038/nrd1578




Рис.1.  | Structural domains of PICK1.


Рис.2.  | Modulating receptors by targeting PDZ domains.


Рис.3.  | Residues used in PDZ domain and motif interactions.

Табл.1 A summary of protein families interacting with PICK1: part I

Табл.2 A summary of protein families interacting with PICK1: part II

Links

DATABASES
Entrez Gene: Amyloid precursor protein | ASIC | BDNF | BNaC1 | DAT | DlgA | Fe65 | GluK5 | harmonin | mGlu2 | mGlu7 | NSF | PKCα | PICK1 | PSD95 | PTEN | X11 | ZO1
OMIM: Alzheimer's disease | Huntington's disease | Parkinson's disease
/div>
Модулирование межбелковых взаимодействий участвует в путях возникновения болезней, это привлекательная стратегия для разработки лекарств. Одним из подходов является целенаправленное нахождение определенных доменов в белках, которые обусловливают эти взаимодействия. Одним из примеров подобных доменов является PDZ домен, который участвует во взаимодействиях между разными белками в разных клеточных контекстах. Т.к. PDZ домены имеют хорошо известные сайты связывания, то они являются многообещающими мишенями для открытия лекарств. Однако, всё ещё необходимо многое узнать о функции этих доменов прежде чем лекарств, нацеленные на PDZ взаимодействия, станут реальностью.

  • PDZ домены участвуют в рекрутировании и взаимодействиях белков и имеют целью создание белковых поддержек и сигнальных путей. Это достигается сиквенс-специфическим связыванием между PDZ доменом одного белка и PDZ мотивом др. белка.
  • Целенаправленное нахождение PDZ домена белка пептидами или малыми молекулами представляет интерес как путь влияния на белковые взаимодействия при болезнях. PICK1, повсеместно распространённый белок, который содержит PDZ домен, использован в качестве примера для обсуждения подхода. задач и понимания вопросов, связанных с открытием лекарств для этих мишеней.
  • PICK1 был описан первым, как взаимодействующий с protein kinase C, и поэтому он был использован для регуляции разнообразных белков, участвующих в нормальных физиологических процессах, таких как синаптическая передача и пластичность, стимуляция звучания и сенсибилизация нейропатических болей. PICK1 участвует также, по-видимому, в нейродегенеративных и нейрологических болезнях, таких как инсульты и шизофрения, а также в канцерогенезе.
  • Одним из преимуществ нахождения PDZ доменов является потенциал для разработки лекарств, которые специфичны для определенных PDZ взаимодействий. Наиболее хорошо разработанным методом влияния на PDZ взаимодействия является использование блокирующих пептидов, специфичных для последовательностей PDZ домена. Они служат в качестве инструментов для изучения роли PDZ в белковых взаимодействиях, а также обладают потенциалом в качестве терапевтических средств, если будет преодолен вопрос о высвобождении и деградации.
  • Разработка малых молекул, которые будут непосредственно соединяться с PDZ доменами или аллостерически индуцировать конформационные изменения, которые прячут PDZ домен, является обнадёживающей. Прогресс в этой области ограничен, но м.б. улучшен посредством картирования PDZ доменов и доступности X-ray кристаллографических данных.
  • Важной задачей в этой области является вычленение сетей белковых комплексов, которые используют PDZ домены. Возможно, что определенные PDZ взаимодействия происходят только в определенных клеточно-специфических контекстах или стадиях развития, это создаёт возможности для дифференциальной регуляции. Модели PDZ нокаута продолжают прояснять эту концепцию.
    • Сайт создан в системе uCoz