DCC | ISV

Во время развития кровеносные сосуды проводятся к своим мишеням способом, сходным с ростом конусов аксонов — путём реакции на привлекающие и отталкивающие сигналы. Lu et al. показали, что отталкивающие netrin receptor UNC5B экспрессируются на кончиках эндотелиальных клеток для контроля морфогенеза сосудистой системы.

Netrins действуют посредством семейств DCC (deleted in colorectal cancer) и UNC-5 рецепторов, чтобы или привлекать или отталкивать аксоны от срединной линии у Xenopus, но их функция in vivo у млекопитающих изучена плохо. Lu et al. наблюдали, что в ходе развития мышей экспрессия Unc5b в отличие от Unc5a и Dcc, в основном ограничена кровеносными сосудами и кончиками эндотелиальных клеток. Кроме того, потеря обоих алдлелей Unc5b приводит к усилению ветвления сосудов и и количества филоподий на кончиках эндотелиальных клеток.

Для проверки, играет ли UNC5B роль в наведении кровеносных сосудов, авт. нарушаби функцию Unc5b во время развития intersegmental blood vessel (ISV) у рыбок данио. Нокдаун Unc5b или netrin-1a обусловливал аномальное нахождение путей при ISV, что сопровождалось образованием избыточных и эктопических выпячивани филоподий в ISV эндотелиальныха клетках. Аномальные пролиферация, апоптоз и спецификация клеток были исключены в качестве возможных причин, это указывает на то, что наблюдаемые сосудистые фенотипы в основном обусловлены дефектами ветвления и навигации эндотелиальных клеток.

C помощью серии элегантных in vitro и in vivo экспреиментов авт. показали, что netrin-1 действует посредстовом рецептора UNC5B, чтобы индуцировать втягивание филоподий на кончиках эндотелиальных клеток, приводя т.обр. к ингибированию клеточной миграции. Инъекции рекомбинантного белка netrin-1 в глаза или заджний мозг эмбрионов мышей приводило к заметному снижению количества выпячиваний филоподий на кончиках клеток по сравнению с контрольными инъецированными эмбрионами. Этот эффект устранялся с помощью предварительной инкубации белка netrin-1 с рекомбинантными UNC5B. Важно, что инъекции netrin-1 в Unc5B мутантный задний мозг не влияли на количество выпячиваний филоподий, на filopodial-extending кончики клеток или нарушенный морфогенез капиляров. Т.о., эффекты netrin-1 на эндотелиальные филоподии нуждаются в передаче сигналов UNC5B.

Полученные Lu et al. результаты указывают на существование интригующего механизма контроля ветвления во время формирования паттерна сосудов, который напоминает наведение аксонов в нервной системе. Очевидно, что UNC5B важен для наведения эндотелиальных ростовых конусов во время развития. Однако, неясно, действует ли netrin-1 как его эндогенный лиганд и является ли UNC5B столь же важным и у взрослых.