Reporting in Cell, Leonard Guarente and colleagues provide a link between the NAD-dependent protein deacetylase SIRT1, forkhead transcription factor FOXO3a and mammalian longevity.
Ранее у Saccharomyces cerevisiae и Caenorhabditis elegans было установлено, что метаболические сдвиги увеличивают активность SIR2 (известного как Sir2 и SIR-2.1 у S. cerevisiae и C. elegans, соотв.), которые увеличивают продолжительность жизни. Кроме того, в ответ на мутации в рецепторе инсулина активация у C. elegans транскрипционного фактора forkhead DAF-16 также увеличивала продолжительность жизни. Данные указывали на то, что SIR2 необходим для эффекта DAF-16 на продолжительность жизни.
Guarente с сотр. показали, что SIRT1, ортолог SIR2 у млекопитающих, соединяется с FOXO1, FOXO3a и FOXO4, все они являются регулирующими роста forkhead транскрипционными факторами. In vitro, FOXO3a ацетилируется с помощью своего ко-фактора p300, который усиливает транскрипцию FOXO3a генов-мишеней и этот эффект усиливается в стрессовых ситуациях, включая УФЛ или оксидативные стрессы. SIRT1, с др. стороны, деацетилирует FOXO3a и репрессирует его активность даже в условиях стресса. SIRT1 репрессирует FOXO3a путём соединения с и деацетилирования p300.
Guarente и др. подтвердили свои результаты in vivo, показав, что у Sirt1-/- мышиных embryonic stem (ES) клеток активность Foxo3a увеличивается и что добавление Sirt1 возвращает клетки к тому, что репрессия Foxo3a восстанавливается. Кроме того, у Sirt1 нокаутных мышей экспрессия forkhead генов-мишеней, phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (Pepck) и insulin-like growth-factor-binding protein-1 (Igfbp1), увеличивается. И p300, Foxo3a и Foxo1 все они обнаруживают связывание с Foxo ДНК-связывающим сайтом у Sirt1+/+ и Sirt1-/- мышей - Sirt1 также обнаруживает связывание с Foxo сайтами у Sirt1+/+ мышей.
Итак, установлена связь между двумя известными регуляторами продолжительности жизни у S. cerevisiae и C. elegans. Интересно, что негативная регуляция FOXO3a с помощью SIRT1 у млекопитающих, по-видимому, противоположна ситуации у C. elegans, у которых в результате этого происходит активация DAF-16, что увеличивает продолжительность жизни.
Но почему деацетилирование FOXO3a с помощью SIRT1 репрессирует его активность? Авт. полагают, что это м. дестабилизировать белок, снижать его ДНК-связывающую активность или изменять его взаимодействия с др. белками. Авт. высказывают также предположение, что негативная регуляция FOXO3a с помощью SIRT1 у млекопитающих и параллельная репрессия опухолевого супрессора p53 также с помощью SIRT1, м. смягчать эффекты старения повышением порога для апоптоза и клеточного старения.