Посещений:
Лимфангиогенез

В норме и при патологии

Molecular mechanisms in lymphangiogenesis: model system and implication in human disease
H.Kim and D.J.Dumont (dan.dumont@sw.ca)
Clin.Genet. V.64, No 4, P.282-292, 2003

См. также:


Form and Function of the Lymphatic System


(Рис.1) A: an insulinoma (Ins) in a Rip1Tag2 transgenic mouse. LYVE-1 immunohistochemistry demonstrates the presence of lymphatic vessels in connective tissue, but not near islets of Langerhans. B: Rip1Tag2 mice were crossed with mice which overexpress VEGF-C in pancreatic b-cells. C: An insulinoma cell breaks through a lymphatic vessel. D: An intralymphatic tumor cell mass forms. E: In a lymph node, lymphocytes (L) are surrounded by tumor cells (T). F: Immunoflorescent antibody staining for insulin shows insulinoma as well as the intra-nodal tumor cells around core lymphocytes. (Parts B, D, and E reproduced with permission from Oxford University Press, Mandriota et al., EMBO J, 20:672-82 2001)


(Рис.2)  |  an active tumor lymphangiogenesis model for cancer progression. (M. Detmar, S. Hirakawa, "The formation of lymphatic vessels and its importance in the setting of malignancy," J Exp Med, 196: 713-18, 2002)

Skobe proposed an alternative mechanism by which VEGF-C and VEGF-D might increase metastasis. "They may induce lymphatic endothelial cells (LECs) to produce chemokines, which, in turn, may induce the directional migration of tumor cells into preexisting or newly formed lymphatics," says Pepper. Another possibility, he suggests, is that VEGF-C and VEGF-D might alter the adhesive capacity of LECs in a way that permits tumor cells to move into lymphatics.



Lymphatic endothelial cell identity is reversible and its maintenance requires Prox1 activity
Nicole C. Johnson, Miriam E. Dillard, Peter Baluk, Donald M. McDonald, Natasha L. Harvey, Sharon L. Frase and Guillermo Oliver
doi: 10.1101/gad.1727208 Genes & Dev. 2008. 22: 3282-3291


Активность гомеобоксного гена Prox1 необходима и достаточна для венозных blood endothelial cells (BECs), чтобы приобрести судьбу lymphatic endothelial cell (LEC). Было установлено, что дифференцированный LEC фенотип является пластичным, способным к репрограммированию состоянием. которое зависти от постоянной активности Prox1 для его поддержания. Было показано, что условное подавление Prox1 во время эмбриональной, постнатальной или взрослой стадии достаточно, чтобы репрограммировать LECs в BECs. Следовательно, качественные особенности мутантных лимфатических сосудов также частично репрограммируются, т.к. они приобретают некоторые признаки, типичные для кровеносных сосудов. siRNA-обусловленное подавление Prox1 в культуре LECs демонстрирует. что репрограммирование LECs в BECs является Prox1-зависимым, клеточно-автономным процессом. Предполагается, что Prox1 действует как бинарный переключатель, которые супрессирует качественные особенности BEC и способствует и поддерживает качественные особенности LEC; выключение активности Prox1 достаточно, чтобы инициировать каскад репрограммирования, ведущий к дедифференцировке LECs в BECs. Следовательно, LECs являются одним из слабо дифференцированных типов клеток, которые нуждаются в постоянной экспрессии определенного гена для поддержания их фенотипических характеристик.
Развитие сосудистой системы высоко скоординированный и сложный процесс, который зависит от множественных взаимодействий на тканевом, клеточном и молекулярном уровне. Сегодня становится ясным, что физиологические структуры, которые регулируют ток жидкостей молекулярно предопределены во время очень раннего развития.
Лимфангиогенез интимно ассоциирован с васкулогенезом и оба процесса, как полагают, предетерминированы на молекулярном уровне. Процесс лимфангиогенеза менее изучен. Во-первых, различия в гистологических характеристиках между кровеносным и лимфатическим эндотелием неочевидны, поэтому их трудно различать. Во-вторых, количество молекулярных маркёров, которые определяют лимфатическую систему ограничено. Ранние исследования проводили с помощью инъекций окраски, чтобы отслеживать источник лимфатических структур (Рис. 1). Сегодня достигнуты определенные успехи на молекулярном уровне, так что теперь мы м. изучать молекулярные механизмы, которые ведут к lymphedema или роль лимфатической системы в прогрессировании и метастазировании рака.

Molecular markers and models of lymphangiogenesis


Идентифицирован ряд молекулярных маркёров, некоторые из которых, по-видимому, играют причинную роль в лимфатическом развитии (Табл. 1).

Таблица 1.

Lymphangiogenic markers
ProteinBiological significance
VEGF-C/DReceptor ligands that stimulate lympatic vessel growth. Overexpression in transgenic models result in lymphangiogenesis (26,28)
VEGFR-3Receptor that mediates VEGF_C/D-induced lymphangiogenesis. VEGFR-3:Fc-mediated inhibition, neutralizing antibodies? and receptor inactivation (Milroy's disease, Chy mouse) correlate with inhibition of lymphatic development and lynphedema (23,58,61,67-69)
Tie-2/Ang2Lymphatics express Tie receptor family members. null mice for Ang2 ligand suffer from lymphatic defects that result in death shortly after birth. This phenotype can be rescued by Ang1 (9)
prox-1Homeobox transcription factor when genetically ablated results in the developmental arrest of lympatics at E11.5-12.5. Required for futher differentiation of lymphatic 'biased' cells to the fully differenciated form (15,19)
FOXC2Forkhead/winged-helix transcription factor found mutated in number of patients who suffer primary lymphedema, specifically lymphedema distichiasis (34,35)
LYVE-1Lympatic vessel endothelial hyalironan receptor-1 (CD44 hpmolog) has been identified as consistent marker for lymphatic endothelial cels. Hypothesised to function in the transport of Hyaluronan (HA) across the endothelial cell to its luminal face (70,71) lymphangiogenesis (26,28)
D6The β-chemokine receptor D6 has ben suggested to play a role in chemokine-driven leucocyte recycling through the lymphatics (72)
Neuropilin-2NPP-2 is a non-tyrosine kinase receptor that also associates with the ligand VEGF-C. NRP-2-null mice display reduced lymphatic endothelial cell DNA synthesis and small lymphatic vessels and capillaries that are hypo- or aplastic during development. Significantly, large arteries and veins are unaffected (73,74)


Ang2


Рецепторная система Tie, представленная рецепторами Tie-1 и Tie-2/Tek, играет главную роль в развитии сосудов (1-3). Тогда как не идентифицированы специфические лиганды для рецептора Tie-1, но angiopoitiens (Ang), семейство лигандов, включающее Ang1 и Ang2 (4,5), специфически ассоциирует с рецепторами Tie-2/Tek. Интересно, что эффект Ang1 проявляется в стабилизации васкулярных эндотелиальных клеток, в которых активация рецептора коррелирует с Tie-2/Tek-обусловленным созреванием, миграцией и клеточной жизнеспособностью сосудов (6,7). Напротив, по крайней мере, в контексте туморогенеза, Ang2, когда он действует один, по-видимому, обусловливает дестабилизацию сосудов; однако, когда он вместе с VEGFR , то вызывает активации, которая коррелирует с ремоделированием сосудов (5,8). Следовательно, инициация ангиогенеза нуждается в коллективном взаимодействии VEGFR и Tie-2/Tek рецепторных систем. Комбинированное активирование и супрессия VEGFR и Tie-2/Tek, соотв. коррелирует с повышенным ремоделированием сосудов и снижением стабильности сосудов (8).
Предыдущие исследования подчеркивают важность клеточного контекста в отношении чувствительности Ang1 и Ang2, эта концепция была продемонстрирована генетически с помощью генерации нокаутных и knock-in моделей для Ang1 и Ang2. Генетическое устранение Ang2 вызывает неспособность ремоделирования сосудистых структур во время ангиогенеза (5). У Ang2-нулевых животных кажется, что центральная артерия сетчатки и васкулатура, которая развиваются из неё обладают высокой степенью стабильности, указывая на то. что Ang2 играет роль в дестабилизации сосудистой сети, способствуя тем самым ремоделированию сосудов во время нормального процесса прореживания сосудов в глазу (9). Приведенные данные согласуются с гипотезой, что Ang2 выполняет негативную роль в в сосудистой стабилизации посредством Tie-2/Tek. Интересно, что Ang2-нулевые мыши также обладают и лимфатическими дефектами, в постнатальный период у таких мышей развивается chykous ascites в перитонеальной полости вскоре после начала вскармливания. Крупные и мелкие лимфатические структуры, обнаруживаемые у Ang2-нулевых мышей обладают дефектами в организации гладкомышечных клеток, которые коррелируют с высоко хаотичной сетью поддерживающих клеток, которые окружают лимфатические сосуды. Присутствие lymphatics постнатально, хотя и дизорганизованных, у Ang2-нулевых мышей указывает на то, что дифференцировка лимфатического эндотелия не нуждается в присутствии Ang2; однако, он необходим для последующей реорганизации и созревания лимфатической системы (9).
Создание knock-in мышей, у которых Ang1 rLYR помещена в локус Ang2, вызывает устранение лимфатических дефектов; однако, устранения сосудистых дефектов сетчатки не наблюдается. Это демонстрирует, что Ang1 и Ang2 играют определенные роли в специфических тканях, где Ang1 и Ang2 м. функционально замещать др. др. в лимфатическом эндотелии, чего не наблюдается в случае сосудистого эндотелия. Учитывая ткане-специфичность генетического восстановления Ang2-нулевых мышей с помощью Ang1, дальнейший анализ таких Ang2Ang1/Ang1 мышей м. дать лимфатическую модель, которая позволит пролить свет на роль Ang2 в постнатальном лимфангиогенезе. Выяснение молекулярного механизма онтогенетического программировании, которое предопределяет станут ли эндотелиальные клетки сосудистыми или лимфатическими, сейчас важно в контексте специфических исходов. И первым намёком на такое программирование является ген prox-1 (Рис. 2)


Fig. 2. Developmental features of the lymphatic system. Lymphatic development is closely associated with vascular development in that lymphatic sprouting depends on a stable vascular network. One of the first markers to appear is prox-1, its expression being observed in a subpopulation of veins as early as E9.5. As these cells initiate polarized budding from the veins, at El0.5, the coexpression of VEGFR-3 is found to be closely associated with prox-1 expression. The data from prox-1-deficient mice suggest that lymphatic endothelial budding is initiated independent of prox-1, given that prox-1-null mice display endothelial budding from the cardinal vein. However, the presence of prox-1 is required for a complete vascular lymphatic transition in that lymphatic development is arrested, apparent in the gross postnatal phenotype. In a prox-1-heterozygous state, the levels of VEGFR-3 remain comparable to wild-type in endothelial cells that bud away from the vasculature; however, the levels of VEGFR-3 decrease in prox-l-null endothelial cells, suggesting that prox-1 is required for VEGFR-3 expression. This also clearly suggests that VEGFR-3 cannot rescue the prox-1 haploinsufficient lethality (14, 15, 19). The specification of endothelial cells to a lymphatic fate therefore appears to involve paracrine signals from growth factor receptor ligands such as VEGFR-3 or the angiopoietins (Ang) (29). The combinatorial activation of multiple receptor systems therefore initiates proliferation and stability to the developing lymphatic system in a paracrine fashion. Given the Ang2-null phenotype, it appears that the agonist activity of Ang2 is not required for the initial development of the lymphatic system; however, its presence is later required giving rise to the mature lymphatic vasculature.

Prox-1


Детерминация судьбы клеток в нейрогенезе и органогенезе Drosophila частично регулируется геном prospero, частью атипичного гомеодоменового семейства (Pros), экспрессирующихся во всех нейрональных типах клеток. Устранение prospero у vd[ даёт нейрональные клоны с глиальной дифференцировкой и дефектами развития глаз (10-12). Посредством гомологичного скрининга выделен гомологичный ген у млекопитающих и установлено, что он сходен с гомеобоксным геном prospero дрозофилы, назван prox-1 (13). Эксперименты по устранению гена у мышей продемонстрировали, что prox-1 играет критическую роль в нормально развитии эмбрионального хрусталика, печени и нейронов (14-16). Однако, причина гибели, по-видимому, связана с арестом лимфатического развития; мутантные prox-1 мыши лишены каких-либо зрелых лимфатических структур и на крупном анатомическом уровне вызывается chylous ascites, указывая тем самым на дефект всего лимфатического транзита. Развитие сосудов не изменено, также как и инициальное отпочковывание эндотелиальных клеток от кардинальной вены на ст. Е10.5, это ведет к генерации лимфатической системы. Следовательно, очевидно, что нарушена или дифференцировка клеток или поддержание их у prox-1 гетерозиготных животных, приводящих к неспособности образования лимфатических структур на ст. Е11.5 Е12.
Предпринята попытка выявления генов-мишеней, дифференциально регулируемых или в кровеносных или лимфатических эндотелиальных клетках путём анализа массивов. Было установлено, что в самом деле специфические генные профили ассоциируют или с кровеносными или лимфатическими эндотелиальными клетками (17). Более того, кровеносные эндотелиальные клетки, которые заставили избыточно экспрессировать prox-1 переключали свою молекулярную signature на ту, что более подходящая для лимфатического профиля (17,18). Более того анализ prox-1-нулевых мышей выявил, что преждевременно арестованные лимфатические эндотелиальные клетки, которые присутствовали, не экспрессировали лимфатических маркёров, таких как VEGFR-3, SLC, LYVE-1 (Рис. 2) (19). Имеющиеся данные указывают на то, что распространение лимфатического эндотелия у взрослых осуществляется из предсуществующих лимфатических сосудов (20), поэтому представленные выше данные указывают на потенциал генетического репрограммирования терминально дифференцированных кровеносных эндотелиальных клеток.

VEGFR-3, VEGF-C/D


VEGFR-3 один из первых молекулярных идентифицированных маркёров, специфически экспрессирующихся во взрослом лимфатическом эндотелии. Ранняя онтогенетическая экспрессия маркёров VEGFR-3 м.б. выявлена действительно во всех эндотелиальных клетках; однако, по ходу развития паттерн его экспрессии становится всё более ограниченным отпочковывающимися лимфатическими сосудами. Его лиганд VEGF-C/D экспрессируется в соседней ткани, указывая на паракринный способ передачи сигналов (21,22). Сегодня значительное количество мышиных моделей разработано для выяснения роли VEGFR системы в лимфатическом развитии. Важность активности VEGFR-3 демонстрируется на примере Chy мышей (23). Фенотип Chy характеризуется накоплением chylous ascites и отёками нижних конечностей в результате гетерозиготной инактивирующей мутации с киназном домене (24), по механизму, сходному с таковым при болезни Milroy's (25,39). Избыточная экспрессия VEGF-C в кератиноцитах, управляемого К-14 промотором, индуцирует лимфатическую гиперплазию (26), а аденовирусом обусловленная экспрессия VEGF-C в ушах мышей вызывает лимфангиогенез, подтверждая роль VEGFR-3 в лимфатическом развитии (27). Учитывая, что VEGF-C м. также ассоциировать с VEGFR-2, специфическая роль VEGFR-3 в развитии лимфатической системы характеризована с использованием созданных мутантов VEGF-C, которые ассоциируют только с VEGFR-3 (VEGF-C156S). Было установлено, VEGFR-3 м. независимо обеспечивать лимфангиогенную. пролиферацию (28). Важно, что К-14 VEGF-C156S:Chy мыши, обнаруживают в результате нормализацию Chy фенотипа (24), подтверждая, что VEGFR-3 возможно м. ослаблять лимфатическую дисфункцию при болезни, подобной Milroy. В согласии с этим и трансгенные мыши, экспрессирующие растворимую форму VEGFR-3, слитую с IgG-Fc доменом, причем она м. действовать как ловушка, когда экспрессируется в коже мышей, индуцируя lymphedema (29). Предполагается, что К-14 VEGFR-3-Fc трансгенный фенотип, подобно Chy мышам, воспроизводит патологию, наблюдаемую при б-ни Milroy (30), характеризуясь лимфатическим отёком конечностей, повышенным накоплением жидкости и дермальным фиброзом. Разработка и дальнейшая характеристика этих мышиных моделей м. играть важную роль в терапии соотв. лимфатических заболеваний.
Сходные результаты наблюдаются с VEGF-D, трансгенная избыточная экспрессия этого лиганда. управляемого К-14 промотором вызывает лимфатическую гиперплазию (28). Недавно аденовирусный перенос VEGF-D в скелетные мышцы задних конечностей кроликов вызывал строгую лимфангиогенную реакцию (31). Однако, в роговице кроликов эта методика избыточной экспрессии лиганда вызывала гиперплазию кровеносного эндотелия (32), указывая тем самым, что множественные факторы, зависимые от лиганда, и клеточный контекст специфически модулируют биологическую реакцию на VEGF-D.

FOXC2


Классифицированное как первичное лимфатическое нарушение, аутосмоно-доминантно наследуемое lymphedema distichiasis (LD), характеризуется лимфатическими отёками нижних конечностей, ассоциируемой с осложнениями, такими как расщепление нёба, кардиальные и глазные аномалии. Картирование хромосомной области, ассоциированной с LD, связано с транслокацией t(Y;16)(q11.2;q24.3), при которой точка разрыва приходится на хромосому 16. Дальнейший анализ выявил область в 20 kb, которая ассоциирует с LD (33). В этой области один из генов winged helix forkhead транскрипционный фактор FOXC2, затрагивается рядом мутаций. которые нарушают его функцию (34,35). Идентифицировано более 30 мутаций в FOXC2, большинство из них даёт укороченный белок в результате преждевременного окончания транскрипции. Важно, что генетические нарушения FOXC2 у мышей вызывают ряд фенотипов, отражающих патологию у человека (36-38), однако, помимо лимфатического отёка, ничто др. не воспроизводится у модельных мышей. Гетерозиготные FOXC2 мыши обнаруживают ряд едва заметных дефектов, соответствующих дефектам лимфатических сосудов, таким как lymphatic endothelium и lymph node hyperplasia, retrograde движение лимфы и черепно-лицевые и глазные дефекты (36). Таким мыши рассматриваются как модель LD (36); однако, учитывая различия в тяжести лимфатических отёков конечностей, м. думать, что др. факторы м. играть роль в предеопределении этой б-ни у людей. Возможно, что общие физиологические различия ,между людьми и мышами м. объяснить эти различия или что молекулярные повреждения в FOXC2 м. генерировать доминантно негативные эффекты, которые м. сопровождать фенотипические проявления у людей по сравнению с мышами.



Fig. 3. Molecular mechanisms involved in lymphangiogenesis and disease. Blood and lymphatic vessel development requires the coordinated efforts of two receptor systems, the VEGFR and Tie-2/Tek receptor tyrosine kinases. Their activation by specific ligands leads to downstream cascades critical for normal development. A number of human diseases have been found to involve the deregulation of normal lymphatic function, leading to lymphedema, lymphangiomas, or metastasis. Significantly, some of these pathologies are linked to the known molecular pathways that regulate lymphangiogenesis. Mutations in the VEGFR-3 receptor are found to correlate with Milroy's disease. Mutations in the transcription factor I OXC2 (not shown) was found to correlate with lymphedemia distichiasis. Overexpression of ligands VEGF-C/D and Ang2 has been found to augment metastatic progression in a number of mouse models, while loss of function mutations of Ang2 in mice leads to the arrest of lymphatic development, resulting in immature lymphatics postnatally. While the complete picture is still unclear, the implicitly understood balance between ligand and receptor function within these two systems suggests the possibility of manipulating the balance between ligand and receptor in order to alleviate a number of human pathologies associated with the lymphatic system.


Lymphatics and disease


Lymphedema


Т.к. инициация лимфатических отёков хорошо охарактеризована на клиническом уровне, но молекулярные механизмы, связанные с прогрессированием лимфатической болезни, всё ещё неясны. Лимфатический отёк характеризуется или как первичный или как вторичный, первый ассоциирует с неопределенными ещё генетическими изменениями, ведущими к неправильной регуляции лимфатической функции. Второй ассоциирован с физическими альтерациями, вызванными такими событиями как радиационная терапия, хирургия, травма и инфекция. Две первичные lymphatic б-ни, Milroy's disease и LD, имеют четко определенные молекулярные повреждения. Болезнь Milroy's в некоторых семьях ассоциирована с дисрегуляцией VEGFR-3. VEGFR-3 миссенс мутации идентифицированы внутри каталитической петли киназной области (39) в результате чего снижается аутофосфорилирование рецептора, ингибируется активность рецепторов и уменьшается передача сигналов (40). LD ассоциирует с геном FOXC2, который страдает от множественный инсерций и делеций, ведущих к дефектам связывания ДНК и активации транскрипции (41). Молекулярная роль FOXC2 в передаче лимфатических сигналов неясна; однако, внутри др. систем, таких как инсулиновыми рецепторами и Shh-обусловленная передача сигналов, FOXC2, по-видимому, передаёт сигналы посредством цАМФ-РКА пути и модулирует Tbx1 транскрипционную трансактивацию, соотв. (42,43).

Cancer and metastasis


Очевидно, что опухолевые клетки из первичного места своего возникновения, достигннув лимфатических сосудов, транспортируются ко вторичным местам. Сегодня неясно, играют ли внутри-опухолевые лимфатические сосуды в противоположность около-опухолевым более важную роль в обсеменении опухолевыми клетками. Некоторые полагают, что внутри-опухолевые лимфатические сосуды не играют роль в потенциировании метастазов (44,45) из-за высокого давления. обнаруживаемого внутри опухоли (46). У экспериментальных мышиных моделей найдено, что опухоли содержат повышенные уровни VEGF-C и обладают высокой метастатической способностью, но не метастазируют посредством внутри-опухолевых лимфатических сосудов, т.к. эти внутренние структуры нефункциональны по сравнению с сосудами, окружающими опухоль (47). Напротив, детальный анализ лимфатических структур из сквамозных клеток карциномы головы и шеи человека показывает, что внутри-опухолевые лимфатические сосуды играют существенную роль в предопределении появления рецидивов, тяжести болезни и чувствительности к терапии (48,49). Присутствие внутри-опухолевых лимфатических сосудов создаёт прямую дорогу опухолевым клеткам для достижения удаленных мест.; однако присутствие около-опухолевых лимфатических сосудов столь же эффективно м. служить для их транспорта. Они менее подвержены стрессам, сдавливанию и обеспечивают больший объём тока (50). Более того, клеточный перенос между лимфатическими и кровеносными сосудами является общераспространённым феноменом (51); , следовательно, присутствие или отсутствие внутри-опухолевых сосудов м. не быть критическим для метастазирования с помощью лимфатических сосудов.
Накапливаются доказательства в пользу эффекта VEGFR-3/VEGF-C/D системы рецептор-лиганд в лимфангиогенезе и раке. В самом деле, эта система обнаруживается во многих первичных опухолях у людей с высокой степенью агрессивности в отношении вторичных мест (52-56). Т.к. роль VEGF-C установлена в качестве индуктора лимфангиогенеза, но прямые доказательства его роли в способствовании метастазированию неочевидны. Наконец, трансгенные мыши, экспрессирующие VEGF-C в β-клетках, управляемый rat insulin promotor (Rip), скрещивались с Rip-SV40 T-antigen мышами, у которых возникали панкреатические опухоли, которые были не матастазируемыми. Определенно присутствие VEGF-C способствовало увеличению лимфатических сосудов вокруг первичных опухолей и соотв. увеличению склонности Tag-экспрессирующих β-клеток к метастазированию в лимфатические узлы, подтверждая, что VEGF-C м. способствовать течению лимфы (extravasation) ко вторичным местам (57). Сходные результаты наблюдались на xenograft моделях, когда избыточная экспрессия лигандов VEFG-C и VEGF-D вызывала увеличение лимфангиогенеза в окружающей опухоли массе, а также увеличение метастазирования (58, 59). Это также указывает на то, что метастазирование м.б. обеспечено лимфатическими сосудами, окружающими опухоль. Однако, всё ещё неизвестно, могут ли VEGF-С/D вызывать сходные реакции при озлокачествлении и у людей.

Potential therapeutics


Современный клинический режим лечения лимфатических отёков связан с контролем осложнений: подниманием ног, применением давления, контроль инфекции, диуретики, лимфо-венозным шунтированием и удалением ткани (60). Основным при лечении опухолей является хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапия. Разрабатываются пути лечения, нацеленные на специфические молекулярные пути.
Динамику лимфангиогенеза м. представить себе как баланс между присутствием и отсутствием специфических рецепторов, лигандов или внутриклеточных сигнальных молекул. Уменьшение передачи сигналов VEGFR-3 м. транслироваться в снижение лимфатического развития, напр., такого как это наблюдается при б-ни Milroy's. Напротив, высокие уровни VEGF-3 или его лигандов м. индуцировать гиперпролиферацию лимфатических сосудов, это м. приводить или к формированию доброкачественных опухолей, таких как лимфангиомы или злокачественных опухолей, таких как лимфангиосаркомы. Косвенно опухоли, которые продуцируют высокие уровни VEGF и/или VEGFR-3 на клеточной поверхности, коррелируют с метастазированием посредством лимфатических сосудов (52,54,55). Xenograft животные модели подтверждают активную роль опухолевых клеток в обеспечении метастазирования посредством лимфатических сосудов (58,59,61,62) (Рис. 3).
Усиление передачи сигналов VEGFR клинически м. оказаться благоприятным в случае Milroy's б-ни, LD, или рака молочных желез, когда возможны пост-оперативные лимфатические осложнения после удаления лимфатических узлов, дренирующих грудь. В самом деле, введение VEGF-C демонстрировало усиление лимфангиогенеза с ослаблением лимфатических отёков в двух животных моделях (24, 63). Экспериментально подтверждена возможность индуцированных лимфатических сосудов соединяться и расти в функциональные соединяющие структуры протоков (64); этот процесс м.б. усилен добавлением VEGF-C/D. Вышеприведенная возможность м.б. более проблематичной, учитывая, что VEGF-C также м. усиливать ангиогенез (65). Наконец, использование специфических мутантов VEGF-C, таких как VEGF-C156S? для усиления передачи сигналов VEGFR-3 м. оказаться клинически оправданным (66). Клинически пока неясно, как эндогенная лимфатическая система будет реагировать, если манипулировать уровнями лигандов или рецепторов. Напр., эксперименты указывают, что избыточная экспрессия VEGFR-3-Fc вызывает регрессию сосудов в ткани одного типа, тогда как не оказывает воздействия на др., это необходимо учитывать при разработке оптимальной терапии (29). Напротив, ослабление передачи сигналов VEGFR в ситуациях, таких как рак, чтобы ингибировать распространение опухолевых клеток посредством лимфатических сосудов. Молекулярные инструменты, такие как растворимый внеклеточный домен VEGFR-3, действующий как западня для рецепторов (61), нейтрализация рецепторов с помощью моноклональных антител к VEGFR-3 и/или VEGF-C/D (58,67) или ингибирование киназной активности рецепторов (68,69) м. стать способом лечения лимфатических болезней.
Сайт создан в системе uCoz