DNA precursor asymmetries in mammalian tissue mitochondria and possible contribution to mutagenesis through reduced replication fidelity
Song, S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 22 March 2005 (10.1073/pnas.0500253102) |
FURTHER READING Taylor, R. W. & Turnbull, D. M. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Rev. Genet.6, 389–402 (2005) |
WEB SITE
Недавние исследования показали, что новый потенциальный механизм митохондриального мутагенеза, указывающий на то, что неравное распределение нуклеотидов может служить ключом к некоторым болезням человека.
Митохондриальный геном известен игрой по собственным правилам. Он имеет др. структуру и способ наследования по сравнению с ядерной ДНК и обнаруживает кроме того более высокую скорость мутирования, так что изменения происходят в 100 раз чаще, чем в ядерном геноме. Это, последнее особенно интересно, т.к. митохондриальные мутации вносят вклад в рад заболеваний человека, включая нейродегенеративные нарушения, болезни сердца и рак.
Дисбаланс в уровнях разных dNTPs как известно вызывает ошибки репликации, а более ранние исследования показали, что такие асимметрии могут присутствовать в митохондриях. Shiwei Song и др. изучали эту возможную причину увеличения скорости митохондриального мутирования, измеряя уровни индивидуальных dNTPs в тканях крыс. Баланс между четырьмя нуклеотидами, который делает пул dNTP существенно отличным в митохондриях от того, что наблюдается в др. компартментах клетки. В частности, в то время как dGTP составляет 5-10% в ядерном пуле, он представлен 37-91% митохондриальных dNTPs.
Могут ли эти различия влиять на скорость митохондриальных мутаций? Для изучения этого авт. тестировали точность человеческой митохондриальной DNA polymerase in vitro в разных dNTP условиях. Энзим работал с высокой точностью, когда все нуклеотиды присутствовали в равных концентрациях. Однако, отклонение пула к ситуации, наблюдаемой в митохондриях, приводило к многократному увеличению величины ошибок репликации. Типы ошибок, производимые polymerase, также зависели от избытка dGTP в митохондриальном пуле - переходы A-T к G-C превалировали, отражая увеличение тенденции для некорректного использования dGTP с помощью полимеразы, когда его уровни были высокими.
Эти результаты согласуются с появлением митохондриальных мутаций при при нарушениях у людей. При двух таких болезнях - cardiomyopathy и progressive external ophthalmoplegia - переходы A-T к G-C составляли свыше 55% и 62%, соотв., из-за ошибок в митохондриальном геноме. Итак, хотя причина дисбаланса dNTP остаётся неизвестной, эта дополнительная особенность митохондрий м. говорить о важности их роли в болезнях людей.
