Friesner, R. A. et al. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy. J. Med. Chem.47, 1739–1749 (2004). | | |
Halgren, T. A. et al. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 2. Enrichment factors in database screening. J. Med. Chem.47, 1750–1759 (2004). | | |
FURTHER READING Bleicher, K. et al. Hit and lead generation: beyond high-throughput screening. Nature Rev. Drug Disc.2, 369–378 (2003) | | |
When high-resolution structural data for a protein target are available, computationally 'docking' molecules from large databases into the protein structure and scoring their calculated binding affinities can be a valuable aid for enriching the libraries used in screening assays with molecules that are likely to be active. The accuracy of the docking and scoring is crucial to the success of such approaches, and two recent papers in the Journal of Medicinal Chemistry describe a new docking methodology — named Glide — that can outperform methods that are generally viewed as representing the current state-of-the-art in docking, such as GOLD and FlexX.
Ключевой проблемой в стыковке (docking) является то, что оценка взаимодействия во всех возможных конформациях, ориентациях и позициях данного лиганда даже с одной жесткой моделью белкового рецептора является дорогостоящей в терминах времени обсчёта (computational) и оказывается непрактичной в скрининге базы данных, несмотря на то, что библиотека мала. Но если все такие возможности взаимодействий невозможно оценить, то важная возможность м.б. упущена.
Как показано в первой работе Glide имеет целью адресовать этот вопрос путём аппроксимации полного систематического поиска конформаций, ориентаций и позиций стыкующегося (docked) лиганда, это позволит создать большие библиотеки для скрининга в разумный период времени. Это м.б. достигнуто с использованием серии иерархических фильтров, так чтобы большинство расчётов, требующее больших компьютерных затрат, осуществлялось только на очень небольшой фракции возможных решений стыковки (docking) для каждого соединения при поиске в больших базах данных. Чтобы повысить аккуратность при ограничении компьютерных затрат авт. используют также стратегию, при которой только небольшая фракция хитов (hits) идентифицируется с помощью Glide, где redocked использует более дорогостоящую компьтерную 'extra-precision' версию программы.
Оценка аккуратности стыковки с помощью Glide путём redocking лигандов из 282 комплексов белок-лиганд в Protein Data Bank ссоотв. белками показала, что Glide почти вдвое аккуратнее, чем GOLD и более чем вдвое аккуратнее, чем FlexX для лигандов, имеющих до 20 ротируемых связей. Итак, как же это транслировать в способность обогащения скринируемых коллекций с активными соединениями?
Чтобы пролить некоторый свет на этот вопрос во второй работе авт. тестировали способность Glide идентифицировать известные активные соединения в базе данных лекарство-подобных 'decoy' лигандов, избранных для создания репрезентативной типичной коллекции сложных соединений, включая thymidine kinase, рецепторы oestrogen и HIV protease. Glide оказался успешным в выявлении 'enrichment factors', из которых, по крайней мере, 10 - которые соответствовали активным соединениям, находящимся на вершине 10% of the binding scoring списка - для 5 из 9 мишеней и более 5 для всех, кроме одного. Более того, сравнение с ранее опубликованными данными по thymidine kinase и рецепторам oestrogen показало, что Glide действует лучше, чем GOLD 1.1, FlexX 1.8 или DOCK 4.01. Интересно посмотреть, насколько успешен Glide в ситуациях real-life скрининга и особенно в случаях необычной флексибельности белка.