Dj время метастазирования изменения в тканевых микроусловиях позволяют раковым клеткам покидать опухоль и рассеиваться. Избыточная экспрессия еpidermal growth factor receptor (EGFR) и подавление E-cadherin — ключевого компонента межклеточных соединений — как известно, оба нарушают межклеточные взаимодействия и в соотвесттвии с сообщением Tony Hunter и др. в Cancer Cell, эти процессы связаны с белком, ассоциированным с кавеолами, caveolin-1 (CAV1). Не только избыточная экспрессия EGFR первоначально вызывает кавеолин-зависимую интернализацию E-cadherin, и и обязательно снижает уровни белка CAV1, это активирвет сигнальный путь β-catenin и подавляет экспрессию E-cadherin.

В ответ на EGF, раковые клетки, избыточно экспрессирующие EGFR, подвергаются эпителиально-0мезенхимному переходу, который обусловливает потеряю межклеточных соединений и клеточной деполяризации. В A431 раковых клетках человека быстрая интернализация E-cadherin ассоциирует с ранними стадиями этого процесса и, как было установлено, EGF запускает перераспределение CAV1, поэтому авт. изучали, м. ли интернализация обеспечиваться кавеолами. Химическое истощение холестерола, ключевого компонента кавеол, предупреждало интернализацию E-cadherin, указывая тем самым, что кавеолы необходимы для уменьшения E-cadherin на поверхности и вызывают быструю потерю межклеточных контактов.

Вторичный эффект, вызываемый долговременным воздействием EGF, заключался в заметной редукции транскрипции CAV1 и E-cadherin в A431 клетках (см. Рис.). E-cadherin обычно ассоциирует с β-catenin — компонентом сигнального пути WNT — в межклеточных соединениях, a эксперименты с immunofluorescence показали, что β-catenin уменьшается на поверхности клеток, обработанных EGF. Более того, уровни β-catenin увеличиваются в ядрах этих клеток, указывая тем самым, что высвобождение β-catenin с клеточной поверхности м. приводить к его транслокации в ядро и к увеличению транскрипции генов-мишеней β-catenin–TCF/LEF1. Фактически, экспрессия c-MYC — мишени для пути β-catenin-TCF/LEF1 — увеличивается в EGF-обработанных A431 клетках, а EGF увеличивает активность β-catenin-специфического luciferase репортёра в экспрессирующих EGFR 293T клетках. Итак, EGF индуцирует транскрипцию β-catenin генов-мишеней, но каковы взаимоотноешния между E-cadherin и CAV1?

Подавление CAV1 с помощью экспрессии антисмысловой РНК редуцирует уровни E-cadherin в EGFR-экспрессирующих 293T клетках за счёт увеличения экспрессии транскрипционного фактора SNAIL, известного репрессора транскрипции E-cadherin. Кроме того, экспрессия антисмысловой РНК для CAV1 увеличивает транскрипцию β-catenin-специфических репортёрных конструкций в EGFR-экспрессирующих 293T клетках, тогда как экспрессия CAV1 дикого типа подавляет и базовую и EGF-индуцированную активность репортёров. Итак, подавление CAV1 необходимо для EGF-индуцированной транскрипционной активности β-catenin. Ингибирование передачи сигналов EGFR в A431 клетках ревертирует эффекты эпителиально-мезенхимной трансформации и клетки образуют плотные клетоные адгезии и экспрессируют CAV1 и E-cadherin, подтвержадея, что EGFR играет критическую роль в подавлении активности этих двух белков.

Наконец, in vitro collagen-gel assays был использован для определения, играет ли CAV1 роль в EGF-обеспечиваемой инвации опухолевых клеток. Антисмысловая РНК к CAV1 существенно увеличивала инвазию A431 клеток в отсуствие EGF и этот эффект увеличивался при воздействии EGF. Становится ясням, как CAV1 управляет EGF-обеспечиваемой инвазией опухолевых клеток и объясняет связть между сигнальынми путями EGF и WNT.