Yu, Y. et al. Expression profiling identifies the cytoskeletal organizer ezrin and the developmental homeoprotein Six-1 as key metastatic regulators. Nature Med. 4 Jan 2004 (doi: 10.1038/nm966)
Khanna, C. et al. The membrane–cytoskeleton linker ezrin is necessary for osteosarcoma metastasis. Nature Med. 4 Jan 2004 (doi:10.1038/nm982)
McClatchey, A. I. Merlin and ERM proteins: unappreciated roles in cancer development? Nature Rev. Cancer3, 877–883 (2003) | |
Рис.1. | Overlapping, yet contrasting, models for ERM and merlin regulation.
Рис.2. | Functions of ERM/merlin and implications in cancer.
Links
DATABASES | | | | | | | | | | | | | | |
Две группы сообщили, что ezrin усиливает метастазирование рака и является ключевым в процессе метастазирования.
Т.к. метастазирование первиного рака является главной причиной гибели раковых больных, то идентификация белков, которые существенны для этого процесся, является важной. Две работы в Nature Medicine о том, что усиливает метастазирование рака и является ключевыми для процесса метастазирования.
Glenn Merlino и др. использовали модельных для rhabdomyosarcoma мышей, чтобы выявить линии клеток с высокой или слабой метастатической активностью при инъекции мышам. Затем они использовали профилирование экспрессии микромассивов, чтобы идентифицировать гены, экспрессирующиеся дифференциально. Два гена, которые обнаруживали высокую избыточную экспрессию — подтвержденную с помощью western и northern blots — в метастатических клеточных линиях, были генами, которые кодируют ezrin и homeoprotein transcription factor .
Избыточная экспрессия любого из этих генов в плохо метастазирующую линию клеток увеличивала их потенциал метастазирования в несколько раз. Сходным образом разрушение генов в высоко метастазирующих линиях клеток ументьшало их метастатическую способность. Интересно, что избыточная экспрессия Six1,по-видимому, индуцирует экспрессию ezrin, это указывает на связь между этими двумя факторами метастазирования. Человеческая rhabdomyosarcomas также обнаруживает повышенную экспрессию этих факторов, которая корррелирует со стадией забоелвания.
Lee Helman и др. установили роль езрина в метастазировании, показав что его разрушение — с использованием антисмыслового подхода или мутантов по фосфорилированию, которые удерживают ezrin в закрытой конформации — снижает метастазирование в системе osteosarcoma у экспериментальных мышей.
Они затем использовали одноклеточный fluorescent-imaging подход, чтобы проследить судьбу клеток, которые достигали лёгких во время метастазирования. Клетки, в которых ezrin был супрессирован вскоре подвергались апоптозу, м.б. ezrin ингибирует anoikis? Это м.б. позволить клеткам выживать в лёгких до тех пор, пока они не прикрепятся к ткани. Akt и mitogen-activated protein kinase (MAPK) пути участвуют в ингибировании anoikis, a ezrin, как было установлено, снижает его активность. Постоянно активный компонент MAPK пути (Mek), но не активированны Akt, способен частично восстанавливать метастазирование клеток с супрессированным ezrin.
Наконец, изучали экспрессию ezrin в высоко метастазирующих спонтанных osteosarcomas, которые появляются у любиых собак, т.к. они наиболее похожи на человеческие. Ezrin избыточно экспрессировался в 83% первичных опухолей и интенсивность его экспрессии коррелировала с наибольшей агрессивностью опухолей. Предварительные анализы показали, что это верно и для детских остеосарком у людей, которые показали, что ezrin является важным регулятором метастазирования.
