Посещений:
Спецификация мышц

Генетический Контроль

Integrating transcriptional and signalling networks during muscle development
Eileen E Furlong
Current Opinion in Genetics & Development 2004, 14:1–8

A fundamental aspect of developmental decisions is the ability of groups of cells to obtain the competence to respond to different signalling inputs. This information is often integrated with intrinsic transcriptional networks to produce diverse developmental outcomes. Studies in Drosophila are starting to reveal a detailed picture of the regulatory circuits controlling the subdivision of the dorsal mesoderm, which gives rise to diverse muscle types including cardioblasts, pericardial cells, body wall muscle and gut muscle. The combination of a common set of mesoderm autonomous transcription factors (e.g. Tinman and Twist) and spatially restricted inductive signals (e.g. Dpp and Wg) subdivide the dorsal mesoderm into different competence domains. The integration of additional signalling inputs with localised repression within these competence domains results in diverse transcriptional responses within neighbouring cells, which in turn generates muscle diversity.
Генетические исследования показали, что существенная часть регуляции спецификации клеточных судеб происходит на уровне контроля транскрипции. Это верно особенно в случае развития мышц, где идентифицированы большие количества транскрипционных факторов, которые регулируют прогрессивные подразделения мезодермы и последующую спецификацию различных мышечных типов. Дорзальная мезодерма Drosophila оказалась прекрасной модельной системой для изучения того, как различные мышечные типы возникают из общего пула дорсальных миобластов внутри развивающегося эмбриона. Комбинированные активности сигнальных путей (Dpp и Wg) вместе с ткане-специфическими транскрипционными факторами (Twist и Tinman)подразделяют дорсальную мезодерму на разной компетентности домены, которые дают в результате разные эквивалентные группы клеток. Одиночные клетки предшественники затем отбираются внутри этих групп эквивалентности с помощью Notch обусловленной латеральной ингибиции и передачи сигналов Ras. Эти последние аспекты спецификации миобластов здесь не будут рассматриваться, основное внимание будет уделено транскрипционному регуляторному коду, который используется для генерации разных групп эквивалентности или зачатков мышц с одной и той же популяцией клеток предшественников.
Достигнут существенный прогресс в идентификации клеток предшественников для разных дорсальных типов мышц. Каждый предшественник экспрессирует специфический транскрипционный фактор или комбинацию транскрипционных факторов, обозначаемые как гены качественных особенностей (identity), которые существенны для спецификации мышечных клеток (rev. [1-3]). Хотя регуляция в деталях была изучена только для небольшого числа этих генов identity , мы м. использовать эту информацию, чтобы начать расшифровку сложного регуляторного кода, ведущего к разнообразию дорсальных мышц. Даже для экспрессии одиночного progenitor-identity транскрипционного фактора необходимо комбинированное действие множественных транскрипционных факторов, а также интеграция конвергирующих сигнальных путей. Спецификация двух типов мышечных клеток из дорсальной мезодермы; tinman-экспрессирующего кардиобласта и eve-экспрессирующей перикардиальной клетки, обсуждается детально, чтобы понять природу транскрипционных регуляторных дуг (circuitry), используемых для продукции различных онтогенетических исходов при использовании одних и тех же транскрипционных входящих сигналов (inputs).

The dorsal mesoderm gives rise to diverse muscle cell types


Сердце Drosophila или дорсальный сосуд относительно простая линейная трубка, представленная двумя основными типами клеток: кардиобластами и перикардиальными клетками, оба из которых в дальнейшем обнаруживают несходство, базирующееся на экспрессии специфичных progenitor-identity транскрипционных факторах [3,4]. Кардиобласты экспрессируют контрактильные белки, они столбчатые по форме и развиваются в виде двух билатеральных рядов клеток, которые соединяясь формируют сердечную трубку. Напротив, перикардиальные клетки варьируют по форме клеток, окружают сердечную трубку и не экспрессируют контрактильных белков и м. функционировать, фильтруя и детоксифицируя гемолимфу (кровь мух).Кардиобласты и перикардиальные клетки происходят из одной и той же популяции клеток, известной как кардиогенная область внутри дорсальной мезодермы. Многие мутации, которые вызывают увеличение количества перикардиальных клеток, делают это за счет популяции кардиобластов и наоборот [4,5]. Следовательно, клетки внутри кардиогенной области обладают компетентностью отвечать на сигналы, которые управляют их развитием в направлении любой клеточной судьбы.
Генетические исследования идентифицировали гомеодоменовый транскрипционный фактор Tinman в качестве ключевого регулятора развития сердца [6,7]. Сходный по характеру с волшебником Оз, мутантные эмбрионы tinman не имеют сердца. Семейство Tinman транскрипционных факторов, известное у позвоночных как Nkx, играет существенную роль в развитии сердца в metazoan phyla [8-10]. У Drosophila, Tinman выполняет дополнительную роль ро раннему подразделению дорсальной мезодермы и , следовательно, необходим для развития всех дорсального происхождения мышц, куда входят и кардиобласты и перикардиальные клетки, дорсальные соматические мышцы и висцеральные (gut) мышцы. Как может один транскрипционный фактор регулировать подразделение дорсальной мезодермы на генетически отличающиеся зачатки мышц? Значительная часть регуляции Tinman's транскрипционной активности контролируется за счет ограничения экспрессии tinman. Поэтому в первую очередь необходимо понять, как регулируется его экспрессия.

The progressive restriction of tinman expression


Белок tinman является одним из самых ранних маркеров кардиальной мезодермы. Возникает вопрос, что регулирует экспрессию регулятора в этой характерной области. Экспрессия tinman инициируется очень рано в развитии, непосредственно перед гаструляцией мезодермы под непосредственным контролем транскрипционного фактора Twist [11]. Ген tinman экспрессируется во всей мезодерме вплоть до средины эмбриогенеза (стадия 10, начало стадии 11), когда его экспрессия начинает драматически ограничиваться полоской клеток в дорсальной мезодерме (ст. 9-10) (Рис. 1a,b: красные клетки). Это зависит от активности секретируемой молекулы Dpp, члена сверхсемейства TGF-β из лежащей поверх эктодермы. После гаструляции вплоть до средины эмбриогенеза мезодерма мигрирует дорсально, распространяясь под эктодермой. На этой стадии развития Dpp экспрессируется в широком регионе дорсальной эктодермы. Экспрессия tinman ограничена мезодермальными клетками, которые расположены под эктодермальными сигналами Dpp [12,13].
Примерно спустя час (начало ст.11), экспрессия tinman ограничивается ещё больше в дорсальном и передне-заднем направлении сегментными группами кардиальных предшественников (Рис. 1c). Это прогрессивное ограничение является результатом комбинации нескольких входящих транскрипционных сигналов. В средине эмбриогенеза наблюдается резкая редукция экспрессии twist в большинстве мезодермальных клеток, это совпадет с потерей широкой экспрессии tinman в мезодерме. На той же самой стадии развития экспрессия dpp оказывается ограниченной очень узкой областью наиболее дорсальных эктодермальных клеток [12]. Wg, член семейства Wnt секретируемых белков, экспрессируется в сегментных полосках в лежащей поверх эктодерме (Рис. 1: желтые клетки). Хотя нижестоящий фактор транскрипции передачи сигналов Wg, dTCF, не регулирует непосредственно экспрессии tinman, но передача сигналов Wg существенна для развития сердца [14,15]. Наиболее дорсальные мезодермальные клетки на пересечении высоких уровней передач сигналов Dpp и Wg из лежащей поверх эктодермы поддерживают экспрессию tinman и являются примордиальными для Tinman-экспрессирующих кардиальных и перикардиальных клеток (Рис. 1c: зеленые клетки) [13]. Интересно, что экспрессия tinman также временно поддерживается в группе клеток, расположенных внутри пределов передачи сигналов Wg, но вентральнее по отношению к сигналам Dpp, которые, как установлено, являются предшественниками висцеральных мышц [12,13] (Рис. 1c: красные клетки). На более поздней ст. 11, эта экспрессия затухает и только кардиобласты сохраняют экспрессию tinman (Рис. 1d).
Детальный анализ геномной области, окружающей ген tinman выявил энхансер, который достаточен для управления экспрессией tinman особенно в дорсальной мезодерме. Авторегуляция Tinman и передача сигналов Dpp посредством транскрипционного фактора Mad необходимы для специфической активации энхансера (Рис. 2a) [16]. Это указывает на то, что ранняя широкая экспрессия Tinman действует, чтобы обеспечить компетентность этих клеток отвечать на передачу сигналов Dpp внутри дорсальной мезодермы. Авторегуляция Tinman нуждается в Dpp-сигналах, это указывает на кооперативность между белками Tinman и Mad или на уровне связывания ДНК или путем непосредственных межбелковых взаимодействий или обоих. Когда сайты связывания Tinman мутантны, то энхансер всё ещё реагирует на передачу сигналов Dpp, но экспрессируется только в дорсальной эктодерме [16]. Следовательно, связывание Tinman является существенным для ткане-специфичной экспрессии энхансера, тогда как Dpp-обусловленное связывание Mad является существенным для ограниченной дорсальной позиционной экспрессии. Эктопическая экспрессия энхансера в эктодерме в отсутствие связывания Tinman, указывает на то, что м.б. репрессор, который связывает чувствительные к Tinman элементы, блокируя активность энхансера в отсутствие Tinman.
Экспрессия tinman регулируется также с помощью Pannier, GATA транскрипционного фактора. Экспрессия pannier ограничена дорсальной мезодермой [5] в результате непосредственной регуляции с помощью Tinman



The progressive subdivision of the dorsal mesoderm. The progressive subdivision of the dorsal mesoderm. This is a schematic representation of part of a Drosophila embryo, showing the signalling from the ectoderm and transcriptional response in the underlying mesoderm. (a) Tinman is expressed throughout the mesoderm until mid-embryogenesis. The broad band of Dpp expression in the overlying ectoderm signals to the underlying mesoderm. (b) Tinman expression becomes restricted along the dorsal-ventral axis to the cells that received Dpp signalling. The Dpp-responsive transcription factor Mad and Tinman act cooperatively to regulate tinman expression in the dorsal mesoderm. (c) Dpp expression is restricted to the leading edge of the ectoderm. Tinman expression becomes restricted to two segmental groups of cells in the dorsal mesoderm by the combined activity of Dpp and Wg signalling. (d) Tinman expression is only maintained in the dorsal mesoderm at the intersection between Dpp and Wg signalling in the overlying ectoderm. A, anterior; D, dorsal; P, posterior; V, ventral.

(ст. 10) [17]. У мутантных pannier эмбрионов экспрессия tinman снижена, это указывает на то, что активность Pannier необходима для поддержания экспрессиии tinman или непосредственно или косвенно [4,18]. Следовательно, дорсальное ограничение Tinman м. давать в результате непосредственную активацию позитивной петли обратной связи путем индукции экспрессии pannier в дорсальной мезодерме.
Следовательно, в противоположность остальной мезодерме в середине эмбриогенеза, дорсальная мезодерма поддерживает экспрессию tinman за счет авторегуляции Tinman в клетках, которые воспринимают передачу сигналов Dpp. Дорсальная мезодерма далее подразделяется на разные домены компетентности за счет интеграции Dpp и Tinman's транскрипционной реакции с путем передачи сигналов Wg. Домен Dpp-Wg компетентности формирует кардиогенную область и некоторые предшественники соматических мышц (Рис. 1a: зеленые клетки), тогда как вступающий в дело домен Dpp компетентности формирует висцеральные мышцы (Рис. 1a: кравные клетки, между зелеными клетками). Примерно спустя час в развитии домен компетентности Dpp-Wg подразделяется на эквивалентные группы в результате сигналов, поступающих благодаря активации пути FGF и EGF, которые совпадают с пространственным ограничением экспрессии tinman (Рис. 1c).

Integration of the same transcription factors to produce different developmental outcomes


Домен Dpp-Wg компетентности дает несколько разных типов мышечных клеток, включая разные типы кардиобластов, перикардиальных и соматических мышечных клеток. Возникает вопрос, как самостоятельные онтогенетические исходы возникают при скоординированной передаче сигналов одних и тех же транскрипционных факторов внутри дорсальной мезодермы.
В случае сердца, хотя активность Tinman's абсолютно необходима для образровния сердца, она недостаточна. чтоб инструктировать клетки становиться зрелыми кардиобластами, на что указывает эктопическая экспрессия tinman [19]. Дорсальная экспрессия Tinman существенна, чтобы сделать эти клетки компетентными становиться кардиобластами, но очевидно, что необходима актиность дополнительных транскрипционных факторов. Кстати, Tinman, как было устанолено, действует кооперативно с тремя белками: транскрипционными факторами семейства Smad, HMG-D и Pannier. Кооперативное взаимодействие между Tinman

Transcriptional regulation by the combined action of muscle-specific transcription factors (Tinman [Tin], Twist [Twi]) at the intersection of Wg and Dpp signalling. (a) Twist regulates the initial expression of Tinman. Mad and Tinman cooperate to maintain tinman expression in the dorsal mesoderm. Tinman, directly regulates the expression of Pannier (Pnr), which also cooperatively regulates tinman expression via a positive feedback loop. (b) Eve expression is regulated by the combined activity of Twist, Tinman, Mad, dTCF and Pointed (Pnt). Wg signalling provides the competence for cells to response to RTK signalling, via the activated expression of several components of the Htl and MAPK signalling pathway. Therefore these cells have the ability to activate Pointed, leading to eve expression. (c) Lbe progenitor cells are specified within the dorsal mesoderm juxtaposed to the eve progenitor cells. The eve progenitor cell fate is repressed within the Lbe expressing cells, via the direct repression of Lbe on the eve enhancer. Solid line represents direct regulation, shown by biochemical studies. Dashed line represents regulation that has been implicated by genetic studies and may be either direct or indirect regulation. Red box and X symbolises transcriptional repression. dTCF, Pangolin; Arm, Armadillo; Mad, Smad family member; Med, Medea.

и Mad обнаруживается при регуляции активности двух генов-мишеней: самого tinman [16,20] и eve [21]. Возможно также функционирование сходным образом в регуляции bagpipe (M Frasch, personal communication). В регуляции дорсального энхансера tinman's, Tinman м. взаимодействовать с белками Smad и high-mobility-group белком, HMG-D, посредством прямых межбелковых взаимодействий, чтобы продуцировать комплекс. необходимый для полной активации энхансера [20].
Tinman регулирует экспрессию, по крайней мере, одного из своих генов мишеней, dMef2, ко-оперативным образом вместе с транскрипционным фактором Pannier посредством прямого межбелкового взаимодействия [17]. Ко0-оперативная транскрипционная регуляция наблюдалось также у позвоночных между Nkx2.5 и GATA4 (гомологи Tinman и Pannier, соотв.) [22,23]. Способность Pannier активировать транскрипцию во время спецификации кардиобласта модулируется с помощью белка U-shaped (Ush; Fog2 у позвоночных). Ush соединяется с N-терминальным zinc пальчиком Pannier, противодействуя способности Pannier's действовать как транскрипционный активатор [24]. Т.к. Ush имеет более широкую экспрессию в мезодерме, чем Pannier, то его активность скорее всего служит для ограничения транскрипционной реакции Pannier в клетках с низкими уровнями белка Pannier, поддерживая тем самым острую границу транскрипционной активности Pannier's. Следовательно, баланс между уровнями белков Ush, Pannier и Tinman скорее всего очень важен для величины транскрипционного ответа Tinman's. Т.к. Tinman регулирует экспрессию pannier непосредственно и благодаря уровню белка Pannier в дорсальной мезодерме, Tinman обладает способностью ослаблять регуляцию некоторых своих генов мишеней (Рис. 2a).
Т.к. tinman является самым ранним из известных маркеров для предшественников кардиобласта, то even-skipped (eve) является самым ранним из известных маркеров или геном progenitor-identity дорсальных соматических мышц DA1 и одной пары перикардиальных клеток на полу-сегмент [25]. Экспрессирующие eve клетки предшественники являются также специфицированными внутри Dpp-Wg домена компетентности (Рис. 1a: зеленые клетки). Перекрест Dpp и Wg сигнальных путей приводит к экспрессии Tinman и bHLH транскрипционного фактора L'sc (Рис. 1a: зеленые клетки) [25]. На этой стадии данные клетки обладают компетентностью приобретать любую клеточную судьбу. Генетические исследования идентифицировали дополнительно потребность в передаче сигналов FGF и EGF при спецификации eve-предшественников. Избыточная экспрессиия доминантно негативной формы мезодерм-специфического FGF рецептора Heartless (Htl) и EGF receptor (Egfr) устраняет образование кластеров eve, но не образование Dpp-Wg домена компетентности [25]. Идентифицированы два лиганда для Htl рецептора, pyramus и thisbe, которые имеют очень динамичные паттерны экспрессии во время развития, это согласуется с активацией Htl [26,27]. Эктопическая экспрессия FGF лиганда или активированной формы Ras во всей мезодерме приводит в результате к экспансии eve-предшественников, указывая тем самым, что передача сигналов FGF достаточна для отклонения клеток внутри Dpp-Wg домена компетентности от судьбы eve клеток предшественников [21,26].
Детальный анализ регуляции eve энхансера показал, что его экспрессия нуждается комбинации dTCF (Wg signalling), Mad (Dpp signalling), Twist, Tinman и дополнительном факторе Pointed [21]. Pointed, Ets доменовый транскрипционный фактор, активируется с помощью MAPK [28] и регулируется в мезодерме с помощью EGF и FGF сигнальных путей. Это создает прямую связь с потебностью FGF и EGF сигнальных путей в экспрессии eve, а значит в спецификации eve клеток предшественников. Передача сигналов Wg в дорсальной мезодерме регулирует экспрессию компонентов сигнальных путей EGF и FGF, включая FGF рецептор Htl [21]. Эта регуляция, следовательно, обеспечивает компетентность этих клеток отвечать на EGF и FGF лиганды и активировать пути передачи сигналов Ras/MAPK и тем самым активировать Pointed. Комбинированное действие активированых Pointed, dTCF, Mad, Twist и Tinman приводит к индукции экспрессии eve внутри дорсальной мезодермы и к последующему развитию eve клеток предшественников (Рис. 2b) [21].
Следовательно, подразделение Dpp-Wg домена компетентности на tinman или eve-экспрессирующие предшественники происходит в результате активации RTK activation. Локализованная активация передачи сигналов RTK в субнаборе клеток внутри домена компетентности вызывает ограничение экспрессии L'sc меньшими кластерами клеток, которые генерируют eve-экспрессирующие группы эквивалентности. Эта пространственно ограниченная активация регулируется с помощью локализованной экспресии EGF и FGF лигандов в случае дорсальных мышц DA1 [29], и FGF лиганды только в случае eve перикардиальных клеток [26,27,30]. FGF лиганды. в особенности Pyramus, экспрессируются в дискретных местах эктодермы в тесной близости к позициям, где eve-equivalence группы и в конечном итоге предшественники, будут формироваться в подлежащей мезодерме [26]. Затем, eve клетки предшественники прогрессивно отбираются внутри eve-equivalence групп за счет обоюдного антагонизма между Ras и Notch сигнальными путями [31]. Следовательно, хотя передача сигналов Wg обеспечивает способность всем клеткам внутри домена компетентности активировать путь Ras, но только субнаборы клеток осуществляют это, из-за локализованной передачи сигналов с помощью FGF и EGF лигандов.

Repression of cell fate within the dorsal mesoderm


Комбинационная интеграция ключевых транскрипционных активаторов очень важна для приобретения судеб клеток дорсальных мышц. Также важна, однако, транскрипционная репрессия экспрессии несоответствующих транскрипционных факторов у предшественников.
В дополнение к eve-экспрессирующей DA1 мышце, клетки предшественники др. соматических мышц и перикардиальные клетки формируются внутри Dpp-Wg домена компетентности, включая ladybird early (lbe), slou и Drop экспрессирующих предшественников. Напр., гомеобоксные гены, lbe и ladybird late (lbl) являются генами качественных особенностей клеток мышечных предшественников, расположенные непосредственно впереди и в конечном итоге дорсальнее eve клеток предшественников [32]. Следовательно, важно иметь дополнительные факторы, которые ограничивают экспрессию транскрипционных факторов. отвечающих за качественные особенности предшественников внутри этого домена компетентности. Некоторые исследования показали, что обоюдная репрессия между генами identity является интегральной частью ограничения их экспрессии дискретными регионами. Напр., Lbe предупреждает экспансию экспрессии eve за счет связывания eve энхансера и негативной регуляции его экспрессии (Рис. 2c) [33,34]. У мутантных lbe эмбрионов, eve клетки предшественники распространяются в lbe домен [33], тога как избыточная экспрессия Lbe уменьшает количество eve клеток предшественников [32].Напротив, у мутантов eve клетки предшественники, экспрессирующие lbe, распространяются на область, где обычно располагаются клетки eve [33]. Сходная негативная регуляция экспрессии lbe с помощью Slou и Drop оказывается существенной для собственно развития мышц, происходящих из slou-экспрессирующих предшественников и drop-экспрессирующих предшественников, соотв. [35,36]. Jagla et al. [37] показали. что Slou, Eve и Lbe действуют как взаимные репрессоры и что эти перекрестно репрессирующие взаимодействия существенны для собственно спецификации сердца и дорсальных соматических мышц. Взаимная репрессия предшественник-identity транскрипционных факторов в соседних клетках скорее всего является общим механизмом ограничения их экспрессии локальными, пространственно определенными областями.
Др. пример транскрипционной репрессии, которая существенна для правильного образования сердца, является репрессия гена висцеральных мышечных предшественников bagpipe. Bagpipe, Nkx гомеодоменовый транскрипционный фактор, экспрессируется в дорсальной мезодерме под транскрипционным контролем Dpp и Tinman. Однако, его экспрессия ограничена группами клеток, которые не воспринимают сигналы пути Wg (Рис. 1a,b: красные клетки между зелеными клетками). Передача сигналов Wg активирует экспрессию транскрипционного фактора sloppy paired (slp) в виде сегментных полосок мезодермы [38]. Slp, в свою очередь, репрессирует активацию экспрессии bagpipe внутри Dpp-Wg-Tinman домена экспрессии. Это гарантирует, что этот ген висцеральных мышечных предшественников не будет экспрессироваться в кардиогенной области. Репрессия с помощью этих транскрипционных факторов, Lbe eve энхансера и Slp bagpipe энхансера, настолько сильная, что она явно перекрывает комбинированные активационные входящие импульсы Tinman, Dpp и Wg. Пока неясно, как эта негативная регуляция интегрируется внутри контекста этих энхансеров, чтобы достичь столь строгого уровня репрессии.

Conclusions and future directions


In this review, I have described recent advances in our understanding of how the combination of common transcriptional and signalling networks are modulated by the integration of an additional factor, to produce diverse muscle cell fates. For example, the integration of RTK signalling in the case of eve progenitor cells. These transcriptional pathways are often represented in a linear fashion, as shown in Figure 2. Although this makes it easier to see the interconnections between genes and their regulatory factors, it is important to keep in mind that this is a gross oversimplification. Other signals and as yet unidentified transcription factors are likely to impinge on the regulation of these genes, maybe even on the same enhancer. The system is even more complex when the transcriptional response to different levels of a given transcription factor and the regulation of a transcription factor’s activity by binding partners and post-translational modifications are taken into account. In addition, these regulatory networks are dynamically changing through developmental time.
Only a handful of regulatory enhancers have to date been characterised in detail. To decipher the regulatory code used to generate diverse muscle patterning many more enhancers need to be identified and characterised. With the development of new genomic techniques, such as ChIP on chip experiments and computational approaches, it will be possible to identify enhancers that are regulated by specific progenitor-identity transcription factors, at a genome-wide scale. This promises to greatly advance our understanding of how different combinations of transcriptional inputs are deciphered by the cell to produce diverse outcomes.
In addition to understanding how the expression of key transcription factors are regulated, there is also a clear need to identify the transcriptional targets of these progenitor- identity transcription factors. Genetic studies have shown that these transcription factors are essential to regulate specific aspects of muscle development, but the molecular mechanism by which they achieve this is poorly understood. The majority of known transcriptional targets are additional transcription factors. The future challenge will be to combine genomic, genetic and computational approaches to identify the downstream effector molecules for each of these transcription factors. These efforts have already begun: a combination of genetics and expression studies were used to identify target genes that are regulated by Twist [39] and by Ras and Notch signalling [40]. In addition, a computational approach was used to search the genome for putative enhancers that are regulated by the same combination of transcription factors that regulate the eve enhancer [34]. These successful approaches have shown that it is possible to obtain a global view of the transcriptional codes required for muscle development, but there is still an enormous amount of work to be done to gain a comprehensive understanding of the regulation of even a single muscle’s development.
Heart development in Drosophila has become a very fruitful model system for studying transcriptional regulatory networks in the context of a developing multicellular organism. Recent genetic lineage tracing studies have identified the parental progenitor cell for the majority of cells in the heart [4,41]. The relative simplicity of the linear tube and our level of understanding of its transcriptional regulation makes the heart well poised to become a useful system for modelling cell-fate determination. In the coming years, whole-genome approaches are likely to provide a wealth of information on the identification of transcription factor target genes. The challenge for the future will be to order this information into a transcriptional network, integrating approaches that not only give information on the topology, but also the kinetics of this transcriptional network. This will yield predictive insights into key aspects of heart-cell specification and function, which can be readily tested in a genetically tractable system like Drosophila.
Сайт создан в системе uCoz