Посещений:
Формирование Глии

Генетический Контроль

Multiple Roles of SOX2, an HMG-Box Transcription Factor in Avian Neural Crest Development
Y.Wakamatsu (wakasama@mail.cc.tohoku.ac.jp), Y.Endo, N.Osumi, J.A.Weston
Dev.Dyn. V.229, No 1, P. 74-86, 2004

Экспрессия Sox2 подавляется в нервной пластинке, когда происходит отделение неёрального гребня, и остаётся на низком уровне во время миграции клеток нейрального гребня. Экспресссия Sox2 затем усиливается в некоторых клетках, производных нейрального гребня, в развивающейся периферической нервной системе и позднее ограничивается глиальным субклоном.
Клетки нейрального гребня подвергаются эпителиально-мезенхимному переходу ( ) и мигрируют. Клетки нейрального гребня м.б. идентифицированы в нейральных складках птиц и Xenopus по экспрессии транскрипционного фактора с Zn-пальчиками Slug ( до EMT). Slug регулирует образование нейрального гребня и последующий EMT. В туловище эмбрионов птиц и млекопитающих производные нейрального гребня предшественники нейроглии мигрируют медиально и дают ганглии дорсальных корешков, симпатические ганглии и Шванновские клетки вдоль спинного мозга. Эти периферические ганглии содержат как глиальные клетки, так и нейроны. Как средовые, так и внутренне присущие факторы, по-видимому, влияют на процессы детерминации и дифференцировки клеток нейральаного гребня. Для глиального развития важен Neuregulin-1, который способствует дифференцировке, пролиферации и и выживаюнию глии. Но этого недостаточно. Было уатановлено, что Notch-обусловленная латеральная ингибиция участвует в этих процессах. Notch 1/ который кодирует связанный с мембраной рецептор, экспрессируется в недифференцированных клетках, производных нейрального гребня, развивающихся ганглиев. Связанный с мембраной лиганд для Notch, Delta 1, экспрессируется в рfнних нейрональных клетках. Непрерывная активация передачи сигналов Notch за счёт неправльной экспрессии внутриклеточного домена у Notch1 ингибирует нейрональную дифференцировку культивируемых клеток гребня, указывая тем самым, что происходящая из нейронов Delta1 активирует Notch1 соседних клеток и тем самым ингибирует их нейрональную дифференцировку. Показано, что временная активация передачи сигналов Notch клетками, происходящими из нейрального гребня, с Delta1-Fc слитым белком способствует глиальной дифференцировке.
Семейство SOX транскрипционных факторов обладает HMG типа ДНК-связывающим мотивом, у позвоночных их идентифицировано более 30. Некоторые из этих генов экспрессируются в нервном гребне и его производных. Sox10 из подгруппы Е экспрессируется в рано мигрирующих клетках нейрального гребня и его экспрессия впоследствии ограничивается глиальными клетками. Мыши, несущие мутацию в Sox10б dominant megacolon, обнаруживают дефекты меланоцитов и энтерической нервной системы. Сходные дефекты наблюдаются у Sox10 мутантных рыбок данио, colorless. Недавно полученные целенаправленно Sox10 мутантные мыши имели сильно недоразвитую периферическую нервную систему. Детальный анализ культивируемых клеток, происходящих из нейрального гребня, показал, что Sox10 необходим для выживания таких клеток и их глиальной дифференцировки, а также для поддержания мультипотентности аутономных предшественников. Sox2, член подгруппы А, экспрессируется в нейральном эпителии ЦНС кур и участвует в нейральной дифференцировке у Xenopus. Sox2 экспрессируется в клетках ПНС. Свойства SOX2 как транскрипционного активатора изучено в регуляции экспрессии δ1-crystallin и FGF4. В обоих случаях SOX2 активировал эти гены в ассоциации с др. транскрипционными факторами, такими как РАХ6 для энхансера δ1-crystallin и ОСТ3/4 для энхансера FGF4. Такое взаимодействие SOX белков с др. транскрипционными факторами м.б. общим признаком этого семейства. Напр., SOX10 также совместно с РАХ3 коактивирует промотор mitf .
В данное работе установлено, что Sox2 ингибирует формирование нейрального гребня и последующую EMT ; и что на поздних стадиях развития Sox2 ингибирует нейрональную дифференцировку ниже передачи сигналов Notch.

Sox2 Is a Negative Regulator of Neural Crest Formation


Показано, что экспрессия Sox2 подавляется в премиграторных и миграторных клетках нейрального гребня и что неправилтьная экспрессия Sox2 в нервной складке ингибирует образование нейрального гребня. Это указывает на то, что Sox2 ингибирует спецификацию нейрального гребня в нервной пластинке/нервной трубке. Это противоречит результатам, полученным на Xenopus? которые м.б. интерпретированы как второичный эффект... Во всяком случае Sox2, по-видимому, ингибирует образование нейрального гребня непосредственно на стадии после нейральной дифференцировки, по крайней мере, у эмбрионов птиц. Возможно также, что Sox2 действует косвенно на экспрессию Slug т.к. Sox2 ингибирует экспрессию Slug как транскрипционного активатора. Sox2 взаимодействует с индукцией Slug с помощью ВМР4. Тем не менее Sox2, по-вилдимому, ограничивает образование нейрального грбеня в латеральной нервной пластинке. Передача сигналов Notch в эпидермальной эктодерме клеточно автономно ингибирует образование нейрального гребня. Т.о., оба, и Sox2 и Notch действуют в конфликтующих областях, в соединении нейральной пластинки и эпидермальной эктодермы, где индуцируется неральный гребень.

Sox2 Regulates Differentiation of Crest-Derived Cells in Developing PNS


В формирующихся ганглиях дорсальных корешков нейроглиальные предшественники сегрегируют от нейрональных клеток, располагаясь по периферии ганглиев и активно пролиферируя. Sox2 преимущественно экспрессируется в таких периферических клетках, которые позднее генерируют нейроны и глию. Sox2 экспрессия постепенно ограничивается глиальным субклоном и никогда не обнаруживается в нейронах. Это указывает на участие Sox2 в пролиферации недифференцированных периферических клеток и в дифференцировке нейронов иглии. Несмотря на эндогенную экспрессии Sox2 в глиальном субклоне его избыточная экспрессия ингибирует глиальную дифференцировку. Неправильная экспрессия Sox2ΔC способствует глиальной дифференцировке, но по-прежнему предупреждает нейрональную дифференцировку.
SOX2 активирует хрусталик-специфичную транскрипцию гена δ1-crystallin в комбинации с РАХ6 и эта активность уменьшается, когда С-терминальная область SOX2 удалена. Проксимальная часть С-терминальных последовательностей, по-видимому, участвует во взаимодействии с РАХ6. М. предположить, что SOX2 нуждается в партнёре(ах) для активации транскрипции, а взаимодействие с таким партнёром обеспечивается С-терминальной половиной SOX2. У Xenopus SOX2-обеспечиваемая нейральная дифференцировка м.б. блокирована с помощью избыточной экспрессии С-терминальной половины. SOX2 активрует также энхансер FGF4посредством взаимодействия с ОСТ13. В этом случае, однако, SOX2 м. взаимодействовать с ОСТ13 посредством HMG-box LYR-связывающего домена и такое взаимодействие не нуждается в С-терминальной области. Следовательно, SOX2 имеет разные модусы активации транскрипции в зависимости от того, какой домен SOX2 участвует и с каким партнёром взаимодействует. Трансфекция Sox2ΔN in vivo способствует нейрональной дифференцировке, тогда как Sox2ΔC не оказывает эффекта на пролиферацию, ингибирует нерональную дифференцировку, делая возможной глиальную дифференцировку. Т.к. Рах6 не экспрессируется в развивающейся ПНС , а Oct3/4 гомолог не присутствует в геноме кур, то SOX2, по-видимому, участвует вместе с др. транскрипционными партнёрами в развитии ПНС.

Sox2 Regulates Glial Didderentiation of Crest-Derived Cells in the Downstream of NOTCH Signaling


Экспрессия Notch1 и Sox2 перекрывается в недифференцированных клетках нейрального гребня по периферии развивающихся ганглиев. Как неправильная экспрессия Sox2, так и активация передачи сигналов Notch ингибируют нейральную дифференцировку и способствуют пролиферации. Активации Notch достаточно для поддержания и/или запуска эндогенной экспрессии SOX2. Очевидно, что Sox2 функционирует ниже уровная передачи сигналов Notch. Постоянная активация передачи сигналов Notch м. влиять на терминальную глиальную дифференцировку и что временная активаци Notch м. собственно запускать глиогенез. Это подтверждается активацией Notch-ligand-Fc слитого белка. Следовательно, временная активация Notch м. освобождать клетки нейрального гребня от ингибирующего эффекта Sox2 на глиальную дифференцировку.

Sox Genes in Neural Crest Development


Т.к. полученные результаты указываеют на ингибирующее влияние Sox2 на образование нейрального грбеня, тогда как др. Sox гены, такие как Sox9 и Sox10 позитивно регулируют формирование нейрального гребня у эмбрионов Xenopus. Одним из возможных путей Sox2 ингибирования м.б. конкуренция за мишени связывания. Однако, в данном случае скорее всего, что Sox2 и Sox9/10 имеют разные мишени. Т.к. установлено, что Sox10 необходим для глиальной дифференцировки, он также предупреждает и нейрональную дифференцировку и поддерживает мультипотентнрость автономных предшественников. Т.к. экспрессия Sox10 в клетках ПНС, происходящих из нейрального гребня, перекрывается с таковой Sox2, то оба гена совместно м. регулировать клеточную дифференцировку в развивающейся ПНС.
Скачать учебники по фармакологии. Выкупаем авто с пробегом. Предварительная оценка автомобилей на сайте BlueFish.ru.
Сайт создан в системе uCoz