Посещений:
The transcription factor HIF (hypoxia-inducible factor) has a central role in oxygen homeostasis in animals ranging from nematode worms to man. Recent studies have shown that this factor is regulated by an unprecedented signalling mechanism that involves post-translational hydroxylation. This hydroxylation is catalysed by a set of non-haem, Fe2+-dependent enzymes that belong to the 2-oxoglutarate-dependent-oxygenase superfamily. The absolute requirement of these enzymes for molecular oxygen has provided new insights into the way cells sense oxygen.
|
Hypoxia-inducible factor (HIF) является α/β гетеродимерным ДНК-связывающим комплексом, который управляет обширной транскрипционной реакцией на гипоксию. Активность HIF индуцируется в гипоксичных клетках посредством стабилизации и активации его α-субъединицы. HIFα субъединицы регулируются вновь открытым сигнальным механизмом - т.е. зависимым от кислорода ферментативным гидроксилированием специфических аминокислотных остатков.
Гидроксилирование законсервированного остатка prolyl residues в двух независимых доменах деградации в центральной области HIFα способствует взаимодействиям с von Hippel–Lindau комплексом ubiquitylation, который направляет HIFα на деградацию по ubiquitin–proteasome пути. Гидроксилирование законсервированного остатка asparaginyl в HIFα С-терминальном домене активации блокирует взаимодействие с p300 транскрипционным ко-активатором.
Кстати, идентифицированы три HIF prolyl hydroxylases, известные как prolyl hydroxylase domain (PHD)1–3, и одна asparaginyl hydroxylase, известная как factor inhibiting HIF (FIH). Все эти энзимы принадлежат к не-гемовому, Fe2+-зависимому, 2-oxoglutarate-зависимому сверхсемейству оксигеназ.
Эти энзимы обладают общим 'jelly-roll' (двунитчатой β-спиральной) сердцевиной и координируют каталитический Fe2+, используя two-histidine, one-carboxylate 'facial triad'. Во время катализа, происходит расщепление молекулярного кислорода так что один атом кислорода инкорпорируется в HIF prolyl или asparaginyl остаток, а др. инкорпорируется в succinate во время оксидативного декарбоксилирования 2-oxoglutarate.
Абсолютная потребность в HIF hydroxylases для молекулярного кислорода обеспечивает чувствительность к кислороду. Потребности в дополнительном кофакторе и ко-субстрате для Fe2+, в промежуточных образованиях цикла лимонной кислоты 2-oxoglutarate и ascorbate м. помочь этим энзимам генерировать гибкость, которая необходима для функции восприятия кислорода у сложных многоклеточных организмов.
Сайт создан в системе
uCoz