Посещений:
Лево-Правосторонняя Полярность

Роль Инверсина

The left-right determinant Inversin is a component of node monocilia and other 9+0 cilia
Daisuke Watanabe, Yukio Saijoh, Shigenori Nonaka, Genta Sasaki, Yayoi Ikawa, Takahiko Yokoyama and Hiroshi Hamada
Development 130, 1725-1734 (2003)

Inversin (Inv), a protein that contains ankyrin repeats, plays a key role in left-right determination during mammalian embryonic development, but its precise function remains unknown. Transgenic mice expressing an Inv and green fluorescent protein (GFP) fusion construct (Inv::GFP) were established to facilitate characterization of the subcellular localization of Inv. The Inv::GFP transgene rescued the laterality defects and polycystic kidney disease of Inv/Inv mice, indicating that the fusion protein is functional. In transgenic embryos, Inv::GFP protein was detected in the node monocilia. The fusion protein was also present in other 9+0 monocilia, including those of kidney epithelial cells and the pituitary gland, but it was not localized to 9+2 cilia. The N-terminal region of Inv (InvΔC) including the ankyrin repeats also localized to the node cilia and rescued the left-right defects of Inv/Inv mutants. Although no obvious abnormalities were detected in the node monocilia of Inv/Inv embryos, the laterality defects of such embryos were corrected by an artificial leftward flow of fluid in the node, suggesting that nodal flow is impaired by the Inv mutation. These results suggest that the Inv protein contributes to left-right determination as a component of monocilia in the node and is essential for the generation of normal nodal flow.


Рис.1.  | Rescue of the Inv/Inv phenotype by expression of an Inv::GFP transgene.


Рис.2.  | Specific localization of GFP::Inv in the primary cilia of cultured fibroblasts.


Рис.3.  | The endogenous Inv protein is also localized to primary cilia.


Рис.4.  | Inv::GFP localization during cilium formation.


Рис.5.  | Localization of Inv::GFP to the monocilia of the node.


Рис.6.  | Localization of Inv::GFP to 9+0 cilia but not to 9+2 cilia.


Рис.7.  | Localization of calmodulin to 9+2 cilia.


Рис.8.  | Localization of the ankyrin repeat domain of Inv to the node cilia and its rescue of LR defects of Inv/Inv mice.


Рис.9.  |  Rescue of the LR defects of Inv/Inv embryos by artificial nodal flow.

Позвоночные обладают многочисленными лево-правосторонними (LR) асимметриями, такими как положение сердца и селезенки слева (Fujinaga, 1997). Процесс, с помощью которого LR асимметрия устанавливаетя м.б. подразделен на 3 фазы: (1) инициальная детерминация LR полярности; (2) LR асимметричная экспрессия сигнальных молекул; и (3) LR асимметричный морфогенез, индуцированный этими сигнальными молекулами (Beddington and Robertson, 1999; Capdevila et al., 2000; Wright, 2001; Yost, 2001; Hamada et al., 2002).
Наши знания о детерминации LR ограничены. В частности, механизм, с помошью которого нарушается исходная симметрия, остаётся неизвестным, хотя и выдвинуты некоторые модели (Brown and Wolpert, 1990; Brown et al., 1991). Предполагается, что ворсинки (сilia) и ток жидкости участвуют в детерминации LR (Nonaka et al., 1998; Okada et al., 1999). Моноцилии на клетках узелковых ямок ротируют по часовой стрелке и тем самым генерируют левосторонний ток внеэмбриональной жидкости (обозначаемый nodal flow). Мы недавно непосредственно продемонстрировали роль nodal тока для LR детерминации, проверив влияние искусственного тока (Nonaka et al., 2002). Искусственный павосторонний ток, который был достаточно силен, чтобы перекрыть эндогенный левосторонний ток, оказался способным ревертировать формирование LR паттерна у эмбрионов мыши. Однако осталось неясным, как nodal ток участвует в предопределении LR, возможно, что ток транспортирует неизвестный морфоген на левую сторону эмбриона. Или механический стресс, индуцируемый током жидкости, м. восприниматься клетками в или вблизи узелка (node).
Идентифицированы различные мутанты у мышей с дефектами инициальной детерминации LR полярности. Отсутствие nodal тока однако м. объяснить дефекты, вызываемые большинством таких мутантов. Мутантные мыши с неправильным nodal током м.б. подразделены на 2 группы: те, у которых отсутствуют node cilia, и те, у которых нодальные цилии неподвижны. Первая группа включает мышей, дефицитных по белку сверхсемейства кинезинов KIF3A (Marszalek et al., 1999; Takeda et al., 1999) или KIF3B (Nonaka et al., 1998). Др. мутанты, такие как те, что дефицитны по polaris (Murcia et al., 2000), по-видимому, также принадлежат к этой группе. Вторая группа включает Iv/Iv мутантов (Supp et al., 1997; Supp et al., 1999) и возможно мышей, у которых отсутствует DNA polymerase λ (Kobayashi et al., 2002) или HFH4 (Chen et al., 1998; Brody et al., 2000).
Мутация Inv (Invs — Mouse Genome Informatics) является уникальной в том, что гомозиготные мутантные мыши обладают обратной LR вместо рандомизированной LR(Yokoyama et al., 1993). Неожиданно, nodal ток у Inv мутантных эмбрионов оказался левонаправленным, хотя он слаб и турбулентен (Okada et al., 1999). Остаётся неясным, как такой слабый, турбулентный ток жидкости м. вызывать обратную LR, хотя и имеются приемлемые объясненияы (Okada et al., 1999). МышиInv/Inv имеют , следовательно, дефекты паттерна LR, которые ме м.б. объяснены просто nodal током. Ген Inv экспрессируется повсеместно в разивающихся эмбрионах мышей и кодирует белок, который содержит ankyrin повторы и calmodulin-связывающие мотивы (Mochizuki et al., 1998; Morgan et al., 1998). Избыточная экспрессия мышиного Inv белка у эмбрионов лягушек нарушает LR паттерн (Yasuhiko et al., 2001 34 ), но точная функция этого белка остаётся неясной.
Нами получены трансгенные мыши, которые экспрессируют слитую конструкцию Inv и green fluorescent protein (Inv::GFP). Наши наблюдения субклеточной локализации этого слитого белка указывают на то, что Inv вносит вклад в детерминацию LR как компонент моноцилий в узелке.

RESULTS


A functionally active GFP-Inv transgene
To characterize the subcellular localization of the Inv protein, we generated transgenic mice that express an Inv::GFP fusion protein. The transgene, BOS-Inv::GFP, was designed to express a fusion protein in which the GFP sequence is fused in frame to the C terminus of Inv (Fig. 1A). The Inv::GFP construct was placed under the control of the promoter of the Ef1a (Eif1a — Mouse Genome Informatics) gene (Mizushima and Nagata, 1990), which confers ubiquitous and high-level expression. The BOS-Inv::GFP transgene was microinjected into mouse fertilized eggs (+/+ or +/Inv), resulting in the generation of several transgenic lines expressing Inv::GFP. Unless indicated otherwise, the B27 line, which expresses Inv::GFP at a relatively high level, was used in the present study. Mice harboring the Inv::GFP transgene (+/+ or +/Inv, Inv::GFP) were normal and fertile. Transgenic embryos expressed the fusion protein in a ubiquitous manner (Fig. 1B; data not shown), and newborn transgenic mice were readily recognized by the presence of fluorescence in their limbs (Fig. 1C).
To determine whether the Inv::GFP protein is functional, we transferred the transgene to the Inv/Inv background. Homozygous Inv mutant mice exhibit situs inversus and die within a few weeks after birth as a result of polycystic kidney disease (Yokoyama et al., 1993). The laterality defects of Inv/Inv newborn mice are evident from the position of the stomach, which is located on the right side (Fig. 1D). The lung lobation pattern is also reversed, with one lobe on the right and four lobes on the left (Fig. 1E). The defects caused by the Inv mutation were rescued in Inv/Inv mice by expression of the Inv::GFP transgene. Thus, in Inv/Inv, Inv::GFP mice, the stomach was located on the left (Fig. 1D) and lung lobation was normal (one lobe on the left, four lobes on the right) (Fig. 1E). Moreover, Inv/Inv, Inv::GFP mice grew normally and were fertile, and they did not develop the polycystic kidney disease and jaundice characteristic of Inv/Inv animals (Fig. 1F,G). These observations thus indicated that the Inv::GFP protein is fully functional.

Localization of Inv::GFP to the primary cilia of fibroblasts
We examined the subcellular localization of Inv::GFP in primary fibroblasts established from newborn Inv/Inv, Inv::GFP mice. In nonfixed cells, GFP fluorescence was detected in rod-like structures protruding from the cell body (Fig. 2A-C). To determine whether these structures were primary cilia, we subjected fixed fibroblasts to immunofluorescence staining for acetylated tubulin, a marker of primary cilia and centrioles. The rod-like structures that were positive for GFP were indeed detected by antibodies to acetylated tubulin (Fig. 2D-I). These results thus indicated that, in primary fibroblasts, Inv::GFP is preferentially localized to primary cilia.

We also examined the localization of the endogenous Inv protein in primary fibroblasts derived from newborn wild-type (non-transgenic) mice, with an anti-Inv antibody. In Western blot analysis (Fig. 3A), the anti-Inv antibody detected an 116 kDa protein in +/+, and Inv/+ fibroblasts but not in Inv/Inv fibroblasts. The same antibody detected the Inv::GFP fusion protein of 140 kDa in Inv/Inv, Inv::GFP fibroblasts. In immunohistological staining, the anti-Inv antibody detected primary cilia in +/+ and Inv/Inv, Inv::GFP fibroblasts but not those in Inv/Inv fibroblasts (Fig. 2J-L, Fig. 3B), confirming the specificity of this antibody. These results indicate that the native Inv protein is also localized to primary cilia. The subcellular localization of Inv::GFP thus appeared to be indistinguishable from that of the native Inv protein.
Double staining of subconfluent cultures of primary fibroblasts derived from Inv/Inv, Inv::GFP mice with antibodies to GFP and antibodies to γ-tubulin revealed several distinct patterns of centriolar staining (Fig. 4A).

  • Neither of the pair of centrioles was associated with a GFP signal (data not shown).
  • One of the pair of centrioles was associated with a spot-like GFP signal (Fig. 4B).
  • One of the pair of centrioles was associated with a rod-like GFP signal (Fig. 4C).
  • One of the pair of centrioles was associated with an extended rod-like GFP signal (Fig. 4D).


    • Time-lapse observations revealed that these different staining patterns represent a temporal sequence from (1) to (4) during the formation of primary cilia (see Movie 1 at http://dev.biologists.org/supplemental). Thus, the Inv::GFP signal first appeared associated with a mother centriole as it began to form a primary cilium; the fusion protein signal then elongated as the cilium extended from the older centriole, which becomes the basal body (extension of the Inv::GFP signal over a distance of 5 µm required ~ 50 minutes).
    Localization of Inv::GFP to monocilia of the node
    Given that the monocilia on the node pit cells are implicated in LR determination (Nonaka et al., 1998 21 ), we next examined the localization of Inv::GFP in the node. Observation of the node of Inv/Inv, Inv::GFP embryos from the ventral side without fixation (Fig. 5A) revealed a dot-like pattern of GFP fluorescence signals within the node (Fig. 5B). Lateral observation of the node revealed rod-shaped fluorescence signals protruding from the ventral node cells into the node cavity (Fig. 5C). Examination of the cells on the ventral side of the node at high magnification showed that Inv::GFP was present within the monocilia of these cells (Fig. 5D). The fusion protein was detected uniformly along the entire length of all the monocilia. Immunohistological analysis confirmed the preferential localization of Inv::GFP to monocilia of the ventral node cells. Monocilia that were detected with antibodies to acetylated tubulin (Fig. 5E) were thus also stained with antibodies to GFP (Fig. 5F). Together, these results demonstrated the preferential localization of Inv protein in node monocilia.
    Localization of GFP::Inv to 9+0 cilia but not to 9+2 cilia
    The cilia on node pit cells are monocilia; that is, they exhibit the 9+0 organization of microtubules. The preferential localization of Inv::GFP in the node monocilia prompted us to examine other 9+0 cilia as well as 9+2 cilia in Inv/Inv, Inv::GFP mice. Epithelial cells of the kidney collecting tubules possess 9+0 cilia. Examination of the kidneys of Inv/Inv, Inv::GFP mice revealed the presence of Inv::GFP in most of the cilia on the epithelial cells of the renal tubules, which were also positive for acetylated tubulin (Fig. 6A-C). Inv::GFP was also detected in the 9+0 cilia of the pituitary gland (Fig. 6D-F) and retina (Fig. 6G,H).
    By contrast, Inv::GFP was not preferentially detected in 9+2 cilia, which are abundant in the epithelial cells of the respiratory system, oviduct and ependyma. Thus, in the oviduct (Fig. 6J-L) and ependyma (data not shown) of Inv/Inv, Inv::GFP embryos, Inv::GFP was not preferentially expressed in the cilia, revealed by their content of acetylated tubulin, but was instead present predominantly in the cytoplasm. In the trachea, Inv::GFP was detected in basal bodies stained by antibodies to γ-tubulin but not in the cilia (Fig. 6M-R). These observations thus revealed that, in cells with 9+2 cilia, Inv::GFP localized either to the cytoplasm or to the basal body, but did not accumulate preferentially in the ciliary body.
    Inv is expressed ubiquitously in developing mouse embryos (Mochizuki et al., 1998 16 ). Inv::GFP was also expressed widely in transgenic mice because the transgene was placed under the control of the Ef1a gene promoter. In those cells without cilia, Inv::GFP was detected predominantly in the cytoplasm (Fig. 6I), but was occasionally detected in nuclei of some cell types such as skeletal muscle cells (data not shown). At adult stage, the transgene expression was detected in many organs, including the brain, muscle and testis (data not shown).
    The mouse Inv protein contains two potential calmodulin binding (IQ) motifs (Mochizuki et al., 1998; Morgan et al., 1998) and interacts with calmodulin in vitro (Yasuhiko et al., 2001; Morgan et al., 2002). Expression of the wild-type Inv protein in frog embryos perturbed LR determination, whereas expression of mutant Inv proteins that lack either of the two calmodulin binding motifs did not (Yasuhiko et al., 2001 34 ). These observations suggested that Inv may function through direct interaction with calmodulin. To test this hypothesis, we examined whether calmodulin colocalizes with Inv in cilia. Immunostaining of wild-type mouse embryo tissues with antibodies to calmodulin revealed the presence of this protein in 9+2 cilia, including those in the trachea (Fig. 7A-C), oviduct and ependyma (data not shown). By contrast, calmodulin was not detected in any of the 9+0 cilia examined, including those in the kidney (Fig. 7D-F), node (Fig. 7G-I), and pituitary gland (data not shown). Thus, whereas Inv is localized to 9+0 cilia, calmodulin is localized to 9+2 cilia.
    Functional importance of the ankyrin repeat domain of Inv
    The Inv protein also contains an ankyrin repeat domain, a motif that mediates protein-protein interaction. To investigate whether Inv might function by interacting with other proteins through its ankyrin repeats, we examined whether the N-terminal region of Inv including the ankyrin repeats was able to rescue the defects of Inv/Inv mice. We thus established permanent transgenic lines that express InvΔC::GFP, a chimeric protein in which the N-terminal region of Inv is fused to GFP (Fig. 8A). One of these lines (N105) that expressed InvΔC::GFP at a relatively high level was used for the studies described below. InvΔC::GFP protein appears to be unstable since the level of InvΔC::GFP protein detected in fibroblasts from Inv/Inv; InvΔC::GFP mice was always much lower than that of Inv::GFP in Inv/Inv; Inv::GFP fibloblasts (Fig. 3A).
    The InvΔC::GFP transgene derived from N105 mice was transferred to the Inv/Inv background. Although Inv/Inv, InvΔC::GFP mice exhibited normal LR patterning of visceral organs, including the stomach and the lung, they developed polycystic kidney disease a few weeks after birth (Fig. 8B). The InvΔC::GFP protein was detected in the primary cilia of cultured fibroblasts derived from Inv/Inv, InvΔC::GFP mice as well as in the monocilia of the node (Fig. 8C). It was not apparent, however, in the 9+0 cilia of the kidney (Fig. 8C), consistent with the failure of the transgene to rescue the kidney defect of Inv/Inv mice. These results thus suggest that InvΔC is able to localize to 9+0 cilia and to function as an LR determinant. The absence of InvΔC::GFP in the kidney is most probably due to the unstable nature of this protein.
    Rescue of the laterality defects of Inv/Inv embryos by artificial nodal flow
    The localization of the Inv::GFP protein in 9+0 cilia prompted us to examine the node monocilia of Inv/Inv embryos. Scanning electron microscopy revealed that the cilia of the Inv/Inv embryos were indistinguishable from those of wild-type embryos in their length, thickness and shape (data not shown). Video microscopy also revealed that the node cilia of Inv/Inv embryos rotate at a speed of 600 rpm in a clockwise direction, just like those of wild-type embryos. Thus, we were not able to detect any abnormalities of the node monocilia in Inv/Inv mice.

    We recently developed an experimental system for the culture of mouse embryos under conditions of artificial flow of the culture medium (Nonaka et al., 2002 20 ). With this system, we showed that artificial nodal flow is able to determine LR patterning of wild-type embryos in a manner dependent on the direction and speed of flow and on the developmental stage of the embryo (Nonaka et al., 2002 20 ). We therefore tested whether artificial nodal flow was able to rescue the laterality defects of Inv/Inv mice. Exposure of Inv/Inv embryos to a fast leftward flow resulted in normal heart looping and normal embryonic turning (Fig. 9). This rescue of the LR patterning defects of Inv/Inv mice by artificial leftward flow suggested that nodal flow is impaired in Inv/Inv embryos. This conclusion is consistent with previous observations that nodal flow is slow and turbulent in Inv/Inv embryos (Okada et al., 1999 23 ), and it supports the idea that Inv plays a role in LR decision making as a component of the node monocilia.

    DISCUSSION


    Преимущественная локализация Inv в 9+0 cilia
    Наши данные показывают, что Inv преимущественно локализуется в различных 9+0 cilia (monocilia), но не в 9+2 cilia. Недавнее исследование (Nurnberger et al., 2002) выявило присутствие Inv иммунореактивности в ядрах и клеточной мембраене, но не в первичных cilia, в культивируемых Madin-Darby canine kidney (MDCK) клетках, которые напоминают клетки почечного эпителия. Однако трансфекция MDCK клеток pBOS-Inv::GFP выявила, что Inv::GFP белок локализуется в моноцилиях (data not shown). Причина этого очевидного расхождения неясна. Мы также наблюдали ядерную локализацию Inv::GFP в определенных типах клеток, таких как скелетономышечные клетки, трансгенные мыши подтверждают, что субклеточное распределение Inv м. зависеть от типа клеток.
    У млекопитающих первичные цилии присутствуют в разных органах на эмбриональной и взрослой стадии. За небольшими исключениями, таким как роль узелковых моноцилий в формировании LR паттерна, точные функции этих cilia остаются неизвестными. Хотя node monocilia являются подвижными (Sulik et al., 1994; Nonaka et al., 1998), большинство первичных cilia, как полагают, непродвижно. Напр., моноцилии, присутствующие в проксимальных частях канальцев почек относительно длинные по сравнению с диаметром из собирающих канальцев со-существуют в с многочисленными микроворсинаками, что вряд ли делает их способными к активномв движению. Такие неподвижные первичные цилии, как предполагается, функционируют как сенсоры сигналов, во всяком случае Inv м.б. необходим не только для движения первичных цилий (как это имеет место в node cilia), но также и для рецепции внешних сигналов с помощью этих структур.
    Role of Inv in LR determination
    Имеющиеся доказательства указывают на участие node monocilia и nodal тока в детерминации LR. Локализация Inv в 9+0 моноцилиях подтверждает роль и для node cilia в формировании LR патерна. Однако механизм, с помощью которого nodal ток направляет формирование LR паттерна, неизвестен. Как было предположено ранее (Nonaka et al., 1998), nodal ток м. транспортировать молекулы, которые действуют как LR детерминанты в отношении левой стороны. Или направление или механический стресс, генерируемый током жидкости м.б. улавливаться дифференциально клетками двух строно эмбриона. Белок Inv м.б. необходим для корректного движения node cilia или для восприятия сигналов, генерируемых током жидкости. Наши наблюдения говорят в пользу первой возможности, но не исключают и последней.
    Белок Inv у мышей обладает двумя calmodulin binding (IQ) мотивами, оба и в самом деле связывают calmodulin in vitro (Yasuhiko et al., 2001; Morgan et al., 2002). М. ли мышиный Inv нарушать детерминацию LR, если эктопически экспрессируется у эмбрионов Xenopus, мутантный белок Inv, лишенный любого из двух calmodulin связывающих мотивов, не обладет такой активностью (Yasuhiko et al., 2001). Эти наблюдения подтверждают функциональное взаимодействие между Inv и Ca2+-связывающим белком calmodulin. однако наши данные не подтверждают роли такого взаимодействия для формирования LR паттерна. Во-первых, мы установили, что эти два белка не ко-локализуются у эмбрионов мыши; скорее они обнаруживают реципрокный паттерн экспрессии, при котором calmodulin присутствует в 9+2 cilia, тогда как Inv локализован 9+0 cilia. Во-вторых, в противоположность наблюдениям, сделанным на эмбрионах лягушек (Yasuhiko et al., 2001), белок InvΔC::GFP, в котором отсутствует C-терминальная область (включая и один из calmodulin связывающих мотивов) Inv, способен устранять LR дефекты у Inv/Inv мышей. Тем не менее формально возможно, что Inv взаимодействует с низкими уровнями calmodulin, т.к. белок InvΔC::GFP сохраняет N-терминальный calmodulin связывающий мотив. Наши данные не исключают роли Ca2+ в функции Inv, т.к. мыши, лишенные polycystin 2, предполагаемого Ca2+ канала, обнаруживают дефекты LR (Pennekamp et al., 2002).
    Искусственный nodal ток способен устранять дефекты LR паттерна у Inv/Inv мышей. Этот результат согласуется с ранними наблюдениями, что nodal ток у Inv/Inv эмбрионов остаётся левонаправленным, но медленным и турбулентным (Okada et al., 1999). Inv м.б. необходим для корректного движения node cilia. Наша провернка node monocilia у Inv/Inv мышей однако не позволила выявить каких-либо очевидных аномалий в их морфологии или подвижности. Необходимы дальнейшие поиски.
    Node monocilia v/ также функционировать как сенсоры сигналов. Наши данные с искусственным nodal током не говорят в пользу этого мнения, но они не исключают возможности, что Inv играет двойную роль в генерации правильного nodal тока и в передаче сигналов, генерируемых таким током. Многочисленные примеры неподвижных cilia, которые функционируют в качестве сенсорных рецепторов, включая chemoreception, photoreception и mechanoreception, описаны у беспозвоночных. У Caenorhabditis elegans cilia присутствуют в 60 из 302 нейронов, в которых они функционируют в качестве сенсорных органелл (Bargmann and Horvitz, 1991; Dwyer et al., 1998). У Chlamydomonas, flagella передают сигналы во время слипания гамет при спаривании (Solter and Gibor, 1977; Pan and Snell, 2002). Более того, у мышей белок polaris необходим для образования и 9+0 cilia, таких как node monocilia (Murcia et al., 2000), и 9+2 cilia, таких как в 'gtylbvys[ клетках головного мозга. Гомолог polaris у C. elegans, OSM-5, локализуется в базальных тельцах и cilia и участвует во внутрифлагешшярном транспорте; у osm-5 мутантов, сенсорные нейроны лишены cilia, которые функционируют в качестве сенсоров осмотического давления (Haycraft et al., 2001; Taulman et al., 2001). Могут или нет node cilia (и Inv) участвовать в сенсорной перцепции, неизвестно.
    Role of Inv in kidney development
    Гомозиготные мутантные Inv мыши имеют поликистозные почки уже спустя несколько недель после рождения. Более того, многие из генов, необходимых для детерминации LR, включая Inv, polaris и polycystin 2, принимают участие также и в болезни поликистоза почек у людей. В общем, гистологические признаки поликистозных почек впервые обнаруживаются в проксимальных собирающих канальцах. Наше исследование 8 независимых Inv/Inv, Inv::GFP трансгенных линий выявило, что обилие Inv::GFP белка в monocilia проксимальных собирающих канальцев у новорожденных коррелирует с тяжестью поликистоза почек на поздних стадиях (data not shown). Эта корреляция вместе с локализацией Inv::GFP в моноцилиях почечного эпителия указывает на то, что Inv функционирует в этих cilia. Однако провернка почечных моноцилий у Inv/Inv новорожденных мышей (до развития тяжелого поликистоза почек) не выявлило очевидных аномалий в отношении количества и морфологии cilia (data not shown). Хотя точный механизм, ответственный за развитие поликистоза почек у Inv/Inv мышей неизвестен, почечные моноцилии м. функционировать как органеллы, которые воспринримают внешние сигналы, такие как концент рация ионов, осмотиыеское давление или механический ток, а Invм.б. необходим для трансдукции таких сигналов.


    Сайт создан в системе uCoz