DNA Sequence Motifs Conserved in Endocrine Promoters are Essential for Pax4 Expression Dev.Dyn. V. 228, No 4, P. 617-622, 2003 | |
Поджелудочная железа млекопитающих выполняет две функции. Во-первых, экзокринная часть синтезирует переваривающие ферменты и высвобождает их в двенадцатиперстную кишку. Во-вторых, эндокринная продуцирует гормональные белки в островках Лангерганса и секретирует их в кровь и контролирует гомеостаз глюкозы. Островки включены в экзокринную ткань и состоят из α, β,δ и РР-клеток, которые продуцируют глюкагон, инсулин, соматостатин и панкреатические полипептиды, соотв.
Развитие поджелудочной железы у мышей начинается на 8.5 день эмбриогенеза (Е8.5) в виде дорсального и вентрального выростов из двенадцатиперстной кишки, которые в конечном итоге сливаются. Гомеобоксный транскрипционный фактор Pdx1 является одним из первых и наиболее важным для органогенеза панкреас. Потеря функции Pdx1 вызывает остановку развития на ст. почки. Для дальнейшего развития необходимы bHLH транскрипционные факторы ngn3 и BETA2/NeuroD и paired box транскрипционные факторы Рах4 и Рах5. Рах4 необходим для созревания β- и δ-клеток. Нокаутные по Рах4 мыши не имеют этих клеток и страдают диабетом.
Pax4 начинает экспрессироваться в предшественниках панкреатических клеток на ст. Е9.5. Позднее он ограничивается β- и δ-клетками и исчезает вскоре после рождения. Промотор Рах4 лишен ТАТА и классического СААТ бокса, но выявлены элементы промотора, которые распознаются эндокринными транскрипционными факторами, на 2 т.п.н. выше стартовой точки транскрипции. Два из них А2 и Е1 распознаются транскрипционными факторами Pdx1, ngn3 и BETA2/NeuroD и скорее всего вносят вклад в контроль экспрессии Рах4. В работе было показано, что А2 и Е1 элементы необходимы для экспрессии Рах4 на ст. эмбриогенеза и что фрагмент в 409 п.н. в промоторе Рах4, содержатся А2 и Е1 элемент? достаточен для обеспечения строгой панкреас-специфической экспрессии. Кроме того было установлено, что А2-подобный и Е1-подобный элементы необходимы для экспрессии Рах4 и что они скорее всего находятся в многочисленных эндокринных промоторах, напр., в промоторах Рах4, инсулина и IAPP. F2 элементы обнаружены в промоторе IAPP человека, в промтороах Pdx1, ngn3, Nkx6, Pax6 и инсулина у мышей и промоторе РР крыс. У всех этих элементов выделяется неизменная стержневая последовательность 5'-GTTAAT-3'. Е1 элементы содержат стерженвой мотив 5'-GCCATC-3'. Механизм подовления экспрессии Рах4 после рождения обусловлен А2, Е1 или G элементами.
| |
){kind=link}