Rui Benedito, Susana F. Rocha, Marina Woeste, Martin Zamykal, Freddy Radtke, Oriol Casanovas, Antonio Duarte, Bronislaw Pytowski & Ralf H. Adams
Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF–VEGFR2 signalling
Nature 484, n7392, 110–114 (05 April 2012) doi:10.1038/nature10908
Развивающиеся ткани и растущие опухоли продуцируют vascular endothelial growth factors (VEGFs), ведущие к активации соотв. рецепторов в эндотелиальных клетках. Возникающая в результате ангиогенная экспансия локальной сосудистой системы может способствовать процессам физиологического и патологического роста 1. Предыдущие работы показали, что VEGF и Notch пути тесно связаны, Зпускаемая с помощью VEGF-A (известного также как VEGF) передача сигналов, как было установлено, индуцирует экспрессию Notch лиганда DLL4 в ангиогенных сосудах и наиболее сильно в кончиках эндотелиальных врастаний 2, 3. DLL4 активирует Notch в соседних клетках, которые супрессируют экспрессию рецепторов VEGF и тем самым ограничивают врастание и пролиферацию эндотелия 2, 4-6. Здесь мы показали, используя генетику индукции потери функции в комбинации с ингибиторами in vivo, что экспрессия белка DLL4 в кончиках ретинальных клеток очень слабо модулируется с помощью передачи сигналов VEGFR2. Неожиданно, ингибирование Notch также не оказывало существенного влияния на экспрессию VEGFR2 и вызывало нарушение регуляции врастнаия и пролиферации эндотелия в отсутствие VEGFR2, который является наиболее важным VEGF-A рецептором и рассматривается как обязательный для этого процесса. Напротив, VEGFR3, основной рецептор для VEGF-C, строго модулируется с помощью Notch. Ингибиторы киназной активности VEGFR3, но не лиганд-блокирующие антитела супрессировали врастание эндотелиальных клеток, которые обладали низкой сигнальной активностью Notch. Наши результаты показывают, что VEGFR2 и VEGFR3 регулируются сильно отличающимися способами с помощью Notch. Мы полагаем, что успешное анти-ангиогенное целенаправленное действие этих рецепторов и их лигандов строго зависит от статуса передачи сигналов Notch в эндотелии.
Рисунки к статье
|
Результаты сигнальной индукции существенно зависят от взаимодействия между каскадами. Разные сигнальные системы связываются между собой через боковые передающие цепочки, возникающие на многих ступенях трансдукции, активируя друг друга промежуточными продуктами. На сегодняшний день известно немало фактов о взаимном влиянии сигнальных путей. Так, у дрозофилы во время развития крыла взаимодействуют Hh-, Dpp- и EGFR-каскады (Crozatier et al., 2002), в специализации клеток ног участвуют RAS/MAPK- и EGFR-пути (Alamo et al., 2002), с развитием почечных канальцев связаны сигнальные системы EGFR и Wg (Sudarsan et al., 2002). Пока нет ясного понимания конкретных молекулярных механизмов этих взаимодействий. Однако возможность возникновения сети сигнальных путей может определяться некоторыми свойствами передающих сигналы белков. Так, одни и те же лиганды способны связываться с разными рецепторами и активировать альтернативные пути развития клеток. Такие неоднозначные действия могут быть следствием альтернативного сплайсинга транскриптов соответствующих генов и образования множества независимых изоформ лигандов и рецепторов с измененными внеклеточными доменами (Missler, Sudhof, 1998). В свою очередь в разных тканях один и тот же рецептор может активировать разные внутриклеточные передатчики. В регуляции экспрессии генов-мишеней могут одновременно участвовать несколько сигнальных путей, образуя общий сигнальный белок или действуя совместно на разные модули энхансеров генов, причем одинаковые сигналы могут вызывать разные паттерны экспрессии. Активная конформация транскрипционных факторов может формироваться одновременно протеинкиназами из разных сигнальных систем. Наконец, специфичность ответа может зависеть от компартментализации сигнала на клеточной поверхности (Тарчевский, 2000; Milloi, Altaba, 2002; Pires-daSilva, 2003).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ NOTCH-ПУТИ
С ДРУГИМИ ГЕНАМИ И СИГНАЛЬНЫМИ
КАСКАДАМИ (СЕТЬ СИГНАЛЬНЫХ
ПУТЕЙ)
Плейотропное действие Notch предполагает его взаимодействие с другими генами, модулирующими его активность и не входящими в Notch-сигнальный путь. Данные генетических экспериментов у D. melanogaster позволяют предполагать влияние генов wingless и Notch на функции друг друга. Недавние биохимические эксперименты доказали наличие прямого физического контакта между Wingless и Notch, не приводящее к расщеплению молекулы Notch. Кроме того, Notch взаимодействует с Dishevelled, участником Wg-каскада (Axelrod et al., 1996). Интересно, что внутриклеточный домен Notch может образовывать белковый комплекс не только с Su(H), но и с другими регуляторами транскрипции, такими как ацетилазы гистонов (Klein et al., 2000).
Наблюдаемые взаимодействия между генами и их белками, возможно, отражают взаимосвязь между известными сигнальными путями, наличие сети сигнальных путей. Например, приобретение нейрального статуса предшественниками нейронов в глазном имагинальном диске происходит под контролем и при взаимодействии передающих каскадов Hh и Notch. Белок Notch выступает в роли регулятора негативных репрессоров транскрипционного фактора Atonal, зависящего опосредовано от Hh-пути через секретируемый белок Dpp из семейства TGF-b (Baonza, Freeman, 2001). Дифферен-цировка клеток-предшественниц сенсорных мак-рохет мезоторакса связана с антогонистическими отношениями между EGFR- и Notch-сигнальными путями (Culi et al., 2001). Координированные взаимодействия систем, образующих сигнальную сеть, являются основой согласованной регуляции функционирования генома живых организмов. Нарушение передачи сигнала на каком-либо этапе приводит к различным патологиям, из которых у позвоночных наиболее известны такие, как болезнь Алцгеймера, заболевания различными типами рака и др. (Гилберт, 1995; Ray et al., 1999).
|
