Посещений:
Межбелковые Взаимодействия: Антагонисты

Низкомолекулярные Ингибиторы

SMALL-MOLECULE INHIBITORS OF PROTEIN–PROTEIN INTERACTIONS: PROGRESSING TOWARDS THE DREAM
Michelle R. Arkin, James A. Wells
Nature Reviews Drug Discovery 3, No 4, 301 -317 (2004); doi:10.1038/nrd1343




Рис.1.  | Structures of unliganded IL-2, and Ro26-4550 bound to IL-2.


Рис.2.  | Small-molecule inhibitors of interleukin-2.


Рис.3.  | Protein and small-molecule ligands for B7-1.


Рис.4.  |  Structure of BCL-XL (surface representation) bound to a sixteen-residue peptide derived from BAK (ribbon representation)


Рис.5.  |  Small-molecule inhibitors of B-cell lymphoma 2 (BCL-2) and BCL-XL


Рис.6.  |  Mechanism of inhibition of LFA1 by small molecules.


Рис.7.  |  Allosteric inhibitors of LFA1.


Рис.8.  |  Small-molecule allosteric antagonists of inducible nitric oxide synthase.


Рис.9.  |  Small-molecule antagonist of nerve growth factor


Box 1.  |  Hot spots at protein–protein interfaces


Box 2.  |  1H-15N HSQC NMR


Box 3.  |  Fragment-discovery approaches


Box 4.  |  Analytical ultracentrifugation

Табл.1 Biophysical validation of inhibitors of IL-2

Табл.1 From screening to validated hit: defining the mechanism of inhibition

Links

DATABASES
LocusLink: B7-1 | B7-2 | BAK | BCL2 | BCL-XL

| CTLA4 | ICAM1 | IL-2 | IL-2R | iNOS | LFA1 | MDM2 | NGF | p53 | p75NTR | TRKA
Protein–protein interactions have a key role in most biological processes, and offer attractive opportunities for therapeutic intervention. Developing small molecules that modulate protein–protein interactions is difficult, owing to issues such as the lack of well-defined binding pockets. Nevertheless, there has been important progress in this endeavour in recent years. Here, we use illustrative examples to discuss general strategies for addressing the challenges inherent in the discovery and characterization of small-molecule inhibitors of protein–protein interactions.

  • Межбелковые взаимодействия представляют собой большой и важный класс мишеней для лекарственной терапии у людей.
  • Однако разработка низко-молекулярных антагонистов для межбелковых взаимодействий затруднительна, благодаря главным образом отсутствию стартовых точек для разработки низко-молекулярных лекарств, обычно плоскому интерфейсу, и трудностям отличия реального от артефактного соединения, а также размеру и характеру типичных низко-молекулярных библиотек.
  • В работе использованы примеры для описания общей стратегии разработки низко-молекулярных антагонистов межбелковых взаимодействий. Описано два типа антагонистов: те, которые соединяются непосредственно с 'горячей точкой' межбелкового интерфейса - областью, которая вносит основной вклад в связывание высокого сродства - и те, которые соединяются с аллостерическими сайтами дистальнее межбелкового интерфейса.
  • Наконец, обсуждаются характеристики программ, которые успешно идентифицируют низко-молекулярных антагонистов межбелковых взаимодействий. Высокая оценка этих антагонистов обусловлена природой этих мишеней и серией этапов оценки и характеристики новой серии антагонистов.
    • Сайт создан в системе uCoz