The tissue plasminogen activator–plasmin system participates in the rewarding effect of morphine by regulating dopamine release.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, № 10. Р. 3650–3655 (2004) | |
 (Рис.1.Рисунки из статьи Dityatev, A. & Schachner, M. 2003) | Extracellular matrix (ECM) in the brain.  (Рис.2) | Reelin and regulation of long-term potentiation.  (Рис.3) | Narp and postsynaptic differentiation of glutamatergic synapses on interneurons.  (Рис.4) | Regulation of perisomatic inhibition in the CA1 region of the hippocampus by glycoprotein tenascin-R and its associated HNK-1 carbohydrate.  (Рис.5) | Hypothetical mechanisms by which extracellular matrix (ECM) molecules could regulate synaptic plasticity. |
Как установлено авторами статьи, tissue plasminogen activator (tPA)- plasmin system разрушает внеклеточные матриксные белки и регулирует реакцию мозга на морфин. Было установлено, что эта система регулирует морфин-индуцированное высвобождение дофамина в nucleus accumbens, который отчасти обусловливает эффект морфина. Внеклеточный пртеазный tPA превращает плазминоген в плазмин и экспрессируется во всей центральной нервной системе. Предполагают, что tPA-плазминная система важна для разнообразных функций нейронов, включая пластичность, миграцию и рост нейритов. Авторы изучали реакцию этой системы на воздействие морфина у крыс и мышей и обнаружили, что действие морфина приводит к увеличению экспрессии tPA в nucleus accumbens и что этот эффект блокировался налоксоном (блокатором опиоидных рецепторов).
Затем авторы исследовали эффекты морфина у мышей, у которых отсутствовал или tPA или плазминоген. Хотя анти-ноцицептивные эффекты морфина оказались нормальными у этих мышей, у них была снижена индуцированная морфином гиперактивность по сравнению с мышами дикого типа. Такой дефицит мог быть частично реверсирован инъецированием tPA или плазмина в nucleus accumbens. Кроме того, у мутантных мышей не развивалась нормальное conditioned place preference после действия морфина и это в целом рассматривали как характеристику rewarding свойств морфина. Однако интерпретация находок авторов осложнялась тем фактом, что tPA-нокаутные мыши также имели дефициты при других оценках обучения.
Если tPA-плазминовая система необходима для поощрения эффектов морфина, то какова ее роль? В норме морфин вызывает высвобождение дофамина в nucleus accumbens и это имеет отношение к rewarding эффектам морфина. У мышей с отсутствием tPA или плазминогена количество дофамина, которое высвобождается в nucleus accumbens в ответ на действие морфина, существенно снижено, но инъекции плазмина в nucleus accumbens tPA-/- мышей реверсировали этот эффект.
Таким образом, авторы предположили, что морфин вызывает увеличение tPA в nucleus accumbens, который превращает плазминоген в плазмин и, следовательно, ведет к увеличению высвобождения дофамина. Путь от образования плазмина до высвобождения дофамина неизвестен, но он может иметь некоторое отношение к деградации ламинина (внеклеточного матриксного белка, регулирующего кальциевые каналы в синапсах) плазмином. Будущие исследования должны быть сфокусированы на расшифровке этого пути. См. также: Dityatev, A. & Schachner, M. Extracellular matrix molecules and synaptic plasticity. Nature Rev. Neurosci. 4, 456–468 (2003) |