Рис.1.  | The metastatic cascade.


Рис.2.  | Integrin–receptor-tyrosine-kinase signalling disrupts cell–cell adhesion.


Рис.3.  | Integrin–receptor-tyrosine-kinase signalling induces cell migration and invasion.


Рис.4.  | Integrins and matrix remodelling.


Рис.5.  | Integrins promote oncogenic signals of activated receptor tyrosine kinases.


Box 1  | Integrin signalling

Links DATABASES Swiss-Prot: AP-1 | Cdc42 | FAK | Fyn | Hakai | ILK | integrin α1 | integrin α2 | integrin α3 | integrin α5 | integrin α6 | integrin αv | integrin β1 | integrin β3 | integrin β4 | integrin β6 | integrin β8 | MMP2 | p130CAS | paxillin | SHC | SLUG | SNAIL | uPA | uPAR | Yes

Дисрегуляция комбинированной передачи сигналов интегринов и receptor tyrosine kinases (RTKs) способствует разрушению слипчивых соединений в начале инвазии карцином. Src-family kinases (SFKs) индуцируют экспрессию транскрипционных факторов SNAIL/SLUG, которые репрессируют транскрипцию гена E-cadherin, а также способствуют - преимущественно благодаря Hakai - эндоцитозу E-cadherin белка. Сцепленная с интегрином киназа также способствует репрессии транскрипции E-cadherin.

Интегрины кооперируют с RTKs, чтобы активировать про-миграторные сигнальные пути. В то время как передача сигналов focal adhesion kinase (FAK) на Src индуцирует разборку фокальных адгезий на тыльной стороне клетки, Rho-family GTPases координируют изменения в актиновом цитоскелете, которые необходимы для закрепления ведущего края клетки на матриксе и для продвижения клетки вперед. Mitogen-activated protein kinases (MAPKs), extracellular signal-regulated kinase (ERK) b Jun amino-terminal kinase (JNK) вносят вклад в миграцию клеток путём фосфорилирования различных цитоскелетных сигнальных молекул и путём обеспечения AP-1-зависимой транскрипции.

Интегрины облегчают ремоделирование матрикса и инвазию опухолевых клеток благодаря рекрутированию протеаз, деградирующих матрикс.

Опухолевые клетки имеют тенденцию усиливать или поддерживать эксптрессию интегринов, которые кооперируют с RTKs, чтобы помочь прогрессированию опухоли, в то время если они имеют тенденцию терять экспрессию интегринов, то возникает противоположный эффект.

Интегрины выполняют как адгезивную, так и сигнальную роль во время ангиогенеза опухолей. Различные integrin-RTK пары скорее всего контролируют ангиогенез - это д. зависеть от ангиогенных стимулов, ткане- и стадио-специфиченого анргиогенеза. Интегрины доставляются с помощью активаторов, а также ингибиторов ангиогенеза. targeted by activators as well as by inhibitors of angiogenesis. Совместная integrin-RTK передача сигналов контролирует инвазию эндотелиальных клеток во время ангиогенеза, которая указывает на то, что инвазия опухолевых и опухолевый ангиогенез м. регулироваться с помощью сходных сигнальных механизмов.

Интегрины обеспечивают образование микроэмболий, которые состоят из опухолевых клеток, тромбоцитов и лейкоцитов. Они также облегчают адгезию опухолевых клеток с эндотелием, это способствует их прикреплению и в выходу из сосудов в месте образования метастаза.

Хотя опухолевые клетки не сильно полагаются на адгезию с матриксом для своей жизнеспосбности и пролиферации, но дисрегуляция передачи сигналов integrin-RTK усиливает жизнеспособность опухолевых клеток и рост первичных опухолей.