THE NEUROBIOLOGY OF ZINC IN HEALTH AND DISEASE
Nature Reviews Neuroscience V. 6. N 6. P. 449-462 (2005) | |
Использование цинка в косметических кремах упоминается еще в Египетских папирусах за 2000 лет до нашей эры. Цинк широко используется со времен Римской империи до наших дней (например, он содержится в американском лосьоне, названном по имени цинковой руды – «Каламин»). Есть некоторая доля иронии в том, что цинк, как обнаружилось совсем недавно, относится к биологическим и медицинским сигнальным ионам. Число биологических функций цинка, его влияние на здоровье, а также фармакологические мишени для цинка указывают на то, что он может стать «кальцием» XXI века.
 (Рис.1.) | Intravital staining of mossy fibres in the rat using the fluorescent probe ZP1.  (Рис.2.) | Synaptic zinc transport.  (Рис.3.) | Zinc release into the extracellular fluid of a hippocampal slice induced by nitric oxide.  (Рис.4.) | Zinc release into the extracellular fluid of a hippocampal slice induced by nitric oxide.  (Рис.5.) | Zinc in the amyloid-β plaques of Alzheimer's disease.  (Рис.6.) | Proposed model for pathogenic copper and zinc interaction with amyloid-β in Alzheimer's disease.  (Рис.7.) | Effect of zinc and copper chelation on amyloid neuropathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. |
Ионы цинка являются важным компонентом биологических сигнальных каскадов в любом типе клеток и тканей. Без него не могут осуществляться многие функции центральной нервной системы. Особо важную роль играет синаптическое высвобождение цинка из определенных нейронов посредством кальций- и импульс-зависимого (calcium-and impulse-dependent ) экзоцитоза. У млекопитающих все нейроны мозга, высвобождающие цинк являются глутаматергическими. В настоящее время ведутся интенсивные исследования по выявлению роли этих нейронов в функциях мозга. Высказано две гипотезы о роли цинка в этих функциях – модуляция возбудимости коры (или «tone» гипотеза) и модуляция синаптической пластичности.
«Свободный» (быстро обмениваемый) Zn2+ высоко токсичен. Безопасные концентрации свободного цинка во внеклеточной жидкости мозга составляют 10 nM. Были также обнаружены некоторые белки, модулирующие поглощение и экспорт цинка во все ткани, но для клеток мозга характерна только экспрессия и она ограничивается мембранами синаптических пузырьков в группах глутаматергических слоев.
Известно, что цинк играет две роли в повреждениях мозга и заболеваниях мозга. Во-первых, в нейронах после эксайтотоксических повреждений (таких, к примеру, как сильный удар) количество внутриклеточного «свободного» цинка увеличивается в 1000-10 000 раз. Превращения (buffering), при которых свободный цинк возвращается к своему нормальному уровню, могут спасти поврежденные нейроны от апотозной гибели. Во-вторых, Zn2+ в сочетании с оксидативными повреждениями индуцирует преципитацию амлоида-β в амилоидные бляшки и конгофильную (congophilic) ангиопатию – маркеры патологии болезни Альцгеймера. Генетическое удаление ZnT3 устраняет отложение амилоида у трансгенных мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера.
Лекарственная терапия эксайтотоксических нарушений мозга и нейродегенеративных заболеваний основана на концепции превращения свободного цинка в мозге (pZn) в соответствующую физиологическую концентрацию (pZn-8). Показана эффективность такой доклинической модели и в настоящее время проводятся клинические испытания с положительным эффектом нейрозащиты при ударах и более медленным прогрессированием симптомов при болезни Альцгеймера.
Сигнальные свойства цинка в других тканях также привлекают внимание исследователей Сейчас стали доступными технологии для визуализации, определения количества и введения цинка, и исследования в этой области ведутся очень интенсивно. Ashley I. Bush received his M.B.B.S. in 1982 and his Ph.D. in 1992, both from the University of Melbourne, Australia. He is the Director of the Oxidation Disorders Laboratory, which is at the Mental Health Research Institute of Victoria, Australia; Professor of Pathology, University of Melbourne; and adjunct faculty in psychiatry at Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA. His laboratory uncovered the interaction of biometals (copper, zinc and iron) with amyloid- that contributes to both oxidative damage and amyloid accumulation in Alzheimer's disease. This lead to the development of novel therapeutic compounds that are currently undergoing clinical trial. He has received several awards, including the Beeson Award, the Zenith Award from the Alzheimer Association, the Australian Research Council Federation Fellowship, and the Potamkin Prize from the American Academy of Neurology. He has authored over 145 publications. |