The pathway from Ras through Raf and MEK (MAPK and ERK kinase) to ERK/MAPK (extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase) regulates many fundamental cellular processes. Recently, a number of scaffolding proteins and endogenous inhibitors have been identified, and their important roles in regulating signalling through this pathway are now emerging. Some scaffolds augment the signal flux, but also mediate crosstalk with other pathways; certain adaptors target MEK–ERK/MAPK complexes to subcellular localizations; others provide regulated inhibition. Computational modelling indicates that, together, these modulators can determine the dynamic biological behaviour of the pathway.
Рис.1. | KSR and Raf domains.
Рис.2. | The KSR regulation cycle.
Рис.3. | CNK interaction partners and signalling targets.
Рис.4. | Paxillin connects the ERK/MAPK and FAK pathways.
Рис.5. | MORG1 and MP1.
Рис.6. | RKIP and ERK/MAPK activation.
|
Ras-Raf-MEK-ERK/MAPK (ERK, extracellular signal-regulated kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MEK, MAPK and ERK kinase) путь обеспечивает множество разных биологических реакций. Всё ещё неясно, как предпопределяется точность и специфичность ответа, хотя модуляции амплитуды и продолжительности сигнала, пространственные ограничения, а также взаимодействия с др. путями, игирают важные роли.
Эта очень важная регуляция в основном осуществляется посредством манипуляций с белковыми взаимодействиями с помощью поддерживающих (scaffolding), ингибирующих и адапторных белков, которые увеличивают шансы, снижают или перенаправляют ток сигналов.
Примерами пердачи сигналов энхансерами являются поддерживающие (scaffolding) белки, такие как kinase suppressor of Ras-1 (KSR1) и MEK partner-1 (MP1), которые скрепляют компоненты вместе, гарантируя быструю и избирательную реакцию.
Ингибиторы, такие как Raf kinase inhibitor protein (RKIP), избирательно нарушают взаимодействие между компонентами сигнальных путей, добавляя дополнительные измерения регуляции.
Мультидоменовые адапторные белки, такие как connector enhancer of KSR (CNK), интегрируютс и распространяют сигнлы путем ангажирования множественных сигнальных путей.
Комбинаторное взаимодействие между сигнальными белками и путями генерирует богатое разнообразие регуляции, которые могут влиять на биохимические и биологические реакции. Расшифровка этих путей является важной задачей, которая может быть облегчена с помощью компьютерного моделирования.
|