Открытие гормонов, регулирующих аппетит - особенно аппетит-супрессирующих leptin и стимулятора аппетита ghrelin - создает надежду на появление лекарств для лечения ожирения. Обширные исследования роли этих пептидных гормонов на путях контроля за весом тела пока не привело к эффективной лекарственной терапии. Идентификация нового аппетит-подавляющего гормона, obestatin, и его рецептора описано Zhang и др. проливает новый свет на то, как гормоны. регулирующие аппетит, осуществляют свои эффекты, которые могут быть ключом к разработке лечения ожирения.

Ghrelin, который продуцируется в кишечнике с помощью пост-трасляционной модификации прогормона, считался последним ключевым геном, участвующим в регуляции веса тела. Однако, благодаря поискам в базах данных известных пептидных гормонов на предмет потенциальных производных гормонов, Zhang с сотр. пришли к выводу, что процессинг proghrelin продуцирует второй пептидный гормон. Затем они изолировали этот ghrelin-ассоциированный гормон из желудка крыс и назвали его obestatin. Чтобы исследовать эффект obestatin на потребление пищи, синтетический obestatin пептид инъецировали в головной мозг и кишечник крыс. После воздействия obestatin, крысы потребляли примерно на 50% меньше пищи. Obestatin супрессировал также прирост веса и замедлял прохождение перевариваемой пищи через желудок.

Zhang и др. затем попытались идентифицировать соотв. рецептор obestatin. Ghrelin соединяется с growth hormone secretagogue receptor (GHSR), G-protein-coupled receptor (GPCR), и авт. поэтому предположили, что мишенью obestatin д.б. орфановый GPCR. В самом деле, используя I¹²⁵-радиомеченный obestatin авт. идентифицировали мишень obestatin как GPR39.

Выделение obestatin пролило также свет на механизмы, лежащие в основе гормональной регуляции веса тела. Делеция гена, кодирующего ghrelin как и ожидалось супрессирует аппетит; однако, нокаут этого гена остается почти без эффекта на рост и аппетит. Ясно, что делеция гена, кодирующего ghrelin, делетирует также obestatin, это указывает на прирожденный баланс в активностях двух гормонов на регуляцию веса тела.

Obesity Gene Linked to Hunger Hormone by Sarah C. P. Williams on 15 July 2013 The Scientist

Исследователи полагают, что они знают, почему ген широко распространенного ожирения вызывает увеличение веса: те, кто несут верси. этого гена не испытывают чувства наполнения после еды и потребляют дополнительные калории. Предположение о варианте гена FTO ставится под сомнение, поскольку один из 6 индивидов, несущих его, обнаруживают высокие уровни ghrelin, гормона, участвующего в возникновении апетита и в реакции тела на пищу. Поскольку большинство исследований FTO проводится на мышах, новая работа анализирует выборки крови и сканы головного мозга человека.

"This is a very exciting piece of research," говорит генетик Andrew Hattersley из Peninsula Medical School in Exeter, U.K., который не участвовал в новом исследовании. "There is a lot of work that's been done on the mechanism of FTO in animals, but you have to be careful about applying those lessons to people. So it's nice to finally see work done in humans."

Hattersley участвовал в группе, которая в 2007 сообщила, что люди, которые имеют одну версию гена FTO, наз. AA, весят в среднем на 3 кг больше, чем те с версией TT этого гена. Поскольку затем исследования на мышах показали, что каждый имеет высокие уровни FTO белка в областях головного мозга, которые контролируют энергетический баланс. Исследователи также установили, что животные с AA версией обнаруживают тенденцию есть больше и предпочитают пищу с большим содержанием жира по сравнению с обладющими TT версией. Но почему FTO оказывает подобный эффект было неизвестно.

Rachel Batterham, эндокринолог и исследователь ожирения из University College London, полагает, что гормоны кишечника, которые обеспечивают реакцию тела на погложение пищи, могут лишать связи FTO с потреблением пищи. Один из таких гормонов ghrelin, известен как продуцируемый клетками кишечника, чтобы стимулировать голод. Поэтому Batterham и её коллеги измеряли уровни ghrelin в крови тощих мужчин с AA или TT версиями FTO. У тех с TT вариантом уровни ghrelin растут перед приемом пищи, когда человек ощущает голод и падает после приема пищи, как и ожидалось. Но у тех, несущих версию AA, уровни ghrelin остаются относительно высокими даже после еды. Более того, AA индивиды обнаруживают более быстрое увеличение голода после тестового приема пищи. А MRI сканирование показывает, что, если тестируемым субъектам показывали изображения пищи перед или после еды, то активность головного мозга в областях, ассоциированных с мотивацией и вознаграждениями, оставалась высокой перед или после еды у AA индивидов. Это указывает на то, что повышенные уровни ghrelin влияют на реакцию головного мозга на пищу—это "fits very well with what we already know the effects of ghrelin," говорт Batterham.

Но могут ли высокие уровни ghrelin не быть связанными с FTO? Исследователи так не думают, частично из-за того, что бло установлно на изолированных клетках человека, что повышенные уровни белка FTO ведут к большей продукции ghrelin. Показано, что белок FTO действительно меняет ген ghrelin, вызывая удаление метильных химических групп, т. наз. эпигенетическую модификацию, которая демонстрирует сколь много продуцируется белка геном ghrelin. Вариант гена AA, как было установлено, в The Journal of Clinical Investigation, удаляет бльше метильных групп с гена, приводя к повышенным уровням гормона голода.

Действительно ли это так, история с FTO остается до конца не законченой, утверждает Hattersley. "What we don't know is whether FTO is changing many things that alter appetite, of which ghrelin is just one," говорит он. "I suspect human appetite and obesity is more complex than a single hormone."