AXON DEGENERATION MECHANISMS: COMMONALITY AMID DIVERSITY
Nature Reviews Neuroscience V.6..№ 11. Р. 889-898 (2005) | |
| Самые разные воздействия могут инициировать дегенерацию аксонов, а аксоны реагировать на такие воздействия изменениями морфологии, топологии и скорости дегенерации. Недавние генетические, иммунохимические, морфологические и фармакологические исследования показали, что механизмы дегенерации аксонов конвергентны. Основными точками конвергенции являются недостаточный аксональный транспорт, митохондриальные нарушения и увеличение уровня внутриаксонного кальция, что было идентифицировано при «спасении» аксонов геном Wld s (ген медленной Уоллеровской дегенерации - slow Wallerian degeneration), а также при исследованиях блокады натриевого и кальциевого притока. Понимание сходства этих путей дает возможность выявить точные механизмы дегенерации аксонов и предложить стратегию терапии различных расстройств, обусловленных такими нарушениями.
Разнообразие путей инициации дегенерации аксона и четкие различия в реакции аксонов предполагают, что при различных болезнях могут оперировать разные механизмы дегенерации аксонов.
Генетические, иммунохимические и фармакологические методы, необходимые для проверки этой гипотезы, лишь недавно стали широко доступными. Новейшие методы, позволяющие наблюдать аксоны в режиме реального времени, также внесли существенный вклад в изучение патологии аксонов. Ген медленной Уоллеровской (=Валлеровой) (Уоллерова дегенерация - дистальная дегенерация аксонов и их миелиновых волокон, вторичная по отношению к поражению тела нейрона) дегенерации (slow Wallerian degeneration) – Wld S приостанавливает Уоллеровскую дегенерацию, индуцированную повреждением, примерно в десять раз. Этот же ген замедляет дегенерацию аксонов при наследственных и токсических заболеваниях с нарушением аксонального транспопрта. Это указывает на сходство механизмов, лежащих в основе дегенерации аксона при разных патологических состояниях. Оказалось, что Уоллеровская дегенерация является превентивным механизмом, сходным с апоптозом, но отличным от него по своим молекулярным основам. Понимание регуляции этого механизма даст возможность манипулирования Уоллеровской дегенерацией как в эксперименте, так и при клинических испытаниях.
Wld S ген был идентифицирован, но его влияние на процесс дегенерации все еще остается предметом спора. Белок может действовать через NAD+ синтетическую активность и/или посредством вмешательства в ubiquitin–proteasome систему. Он может работать в ядре, но не исключается и его роль непосредственно в аксонах
Иммуноцитохимическое определение белкового амилоидного предшественника и изображение аксональных сфероидов (дегенерирующих митохондрий) подтвердило, что нарушение аксонного транспорта является широко распространенным явлением и ранним событием при многих нейродегенеративных заболеваниях ЦНС. . В настоящее время можно получить качественное изображение дегенерирующих аксонов, используя эндогенные флуоресцентные метки, экспрессирующиеся в отдельных структурах нейронов трансгенных мышей таких линий как YFP-H и GFP-S. Эти методы позволили выявить и лучше понять пространственно-временные события, происходящие во время дегенерации аксона. В результате было найдено удивительное сходство между этими явлениями в ЦНС и ПНС, а также между аксональными сфероидами при различных расстройствах ЦНС. Фармакологическая блокада притока натрия и кальция может увеличить срок выживаемости аксонов, поврежденных воспалительным процессом, аноксией или травмой, что свидетельствует в пользу представления о сходстве механизмов дегенерации.
Все эти данные свидетельствуют о конвергентном пути дегенерации аксона. Основными точками конвергенции являются сниженный аксональный транспорт, митохондриальные дисфункции и увеличение внутриаксонного кальция.
Конвергентная природа дегенерации – важный этап выявления точных механизмов дегенерации аксонов, позволяющий наметить пути выработки стратегии терапии при разных неврологических расстройствах.
| |
