Корректный фолдинг ( фолдинг – сворачивание белка в трехмерном пространстве с приобретением заранее известной формы) вновь синтезированных белков регулируется посредством пути, в который вовлечены и термошоковые белки (heat-shock proteins ) и чапероны (chaperonins) – в т.ч. такой чаперон как TriC, известный также под названием CCT. Три группы исследователей идентифицировали новый субстрат для TriC – Huntingtin (HTT) – и показали, что TriC может управлять этим белком и предотвращать формирование токсических агрегатов характерных для болезни Гентингтона.

TriC относится к цитоплазматическим белкам, состоящим из двух колец восьми гомологичных субединиц, расположенных back-to-back, и формирующих пространство (структуру), где, как было показано, осуществляется нормальная фолдинговая реакция многих белков. Kitamura et al., как и другие исследователи, показали, что сверхэкспрессия TriC может предотвратить образование мутантных HTT агрегатов при их экспрессии в дрожжевых клетках, клеточных линиях млекопитающих и в нейронах. Во всех случаях это сопровождалось снижением клеточной гибели. Мутантный HTT еще подвергался олигомеризации в присутствии TriC, но образующиеся агрегаты с уже иными свойствами не оказывали существенного влияния на выживаемость клеток.

Behrends с соавт. исследовали возможность кооперативного действия TriC со вторым белком, участвующим в регуляции белкового фолдинга - heat-shock protein 70 (HSP70). Было обнаружено, что защитная функция TriC зависит от присутствия HSP70 и что TriС мог оказывать эффект на HTT только после того как был подвергнут воздействию HSP70. Это совпадает с хорошо известной ролью этих белков в нормальной белковой регуляции – HSP70 сначала взаимодействует в точке трансляции для предупреждения преждевременного фолдинга, а TriC функционирует ниже (даунстрим – downstream) для регуляции корректного фолдинга и агрегации белков.

Предварительные исследования показали, что TriC специфическим образом предупреждает агрегацию вновь синтезированных белков путем распознавания гидрофобных β - цепочек. Заслуживает внимания тот факт, что токсические конформации мутантного HTT воспринимают β- sheet структуру, а это, возможно, даст возможность выявить, каким образом TriC удается распознать и регулировать конформацию HTT.

Tam et al. изучали эффект сверхэкспрессии каждой из 8 субъединиц TriC. Было обнаружено, что большинство субъединиц никак не влияло на образование клеточных включений, и только субъединица 1 значительно подавляла токсическую HTT агрегацию и увеличивала жизнеспособность нейронов. Как оказалось, такая защитная активность была связана с апикальным доменом белка, который, как было показано совсем недавно, содержит protein's polypeptide binding site. Однако нокдаун РНК этой из остальных восьми субъединиц оказался достаточным для стимулирования HTT агрегации и нейрональной токсичности, что указывает на то, что только полный ансамбль TriC чаперонового комплекса может обеспечить нейрозащиту от мутантного HTT.

Таким образом, мутантный HTT может олигомеризироваться посредством механизма, который приводит к формированию либо токсических, либо нетоксических (или слабо токсических) агрегатов. Если находки Tam с соавт. (части субъединицы 1 достаточно для стимулирования нетоксического HTT агрегационного пути) подтвердятся, то небольшие белковые ингибиторы, смоделированные на TRiC binding site, могут оказаться эффективным терапевтическим средством для лечения болезни Гетингтона.