Рис.1.  |  Identification of TFE3 as a transactivator of E-box–containing promoters of genes involved in metabolism.


Рис.2.  |  Effects of TFE3 on insulin signaling and glycogen synthesis in primary hepatocytes.


Рис.3.  |  In vivo effects of TFE3 on livers of normal mice.


Рис.4.  |  Changes in blood glucose and plasma insulin levels by TFE3 in diabetic mice.


Рис.5.  |  Effects of TFE3 on gene expression and insulin signaling in livers of diabetic mice.


Рис.6.  |  IRS2 promoter is a direct target of TFE3.

REVIEWS The SREBP pathway — insights from Insigs and insects Nature Reviews Molecular Cell Biology Review (01 Aug 2003) Mechanisms of nutritional and hormonal regulation of lipogenesis EMBO Reports Review (01 Apr 2001) RESEARCH SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver Nature Cell Biology Letters (01 Apr 2004) ATF6 modulates SREBP2-mediated lipogenesis The EMBO Journal Article (25 Feb 2004)

Используя стратегию expression cloning, был идентифицирован TFE3, basic helix-loop-helix белок, как трансактиватор метаболических генов, которые регулируются посредством E-box своих промоторов. Adenovirus-обусловленная экспрессия TFE3 в гепатоцитах в культуре и in vivo строго активирует экспрессию IRS-2 и Akt и усиливает фосфорилирование insulin-signaling киназ, таких как Akt, glycogen synthase kinase 3beta и p70S6 kinase. TFE3 индлуцирует также hexokinase II (HK2) и insulin-induced gene 1 (INSIG1). Эти изменения приводят к метаболическим последствиям, таким как активация гликогена и белковый синтез, но не lipogenesis, в печени. В итоге уровни глюкозы в плазме заметно снижены как у нормальных мышей, так и мышей моделирующих диабет, включая обработанных streptozotocin, db/db и KK мышей. Анализ промотора показал, что IRS2, HK2 и INSIG1 являются непосредственными мишенями TFE3. Активация передачи сигналов инсулина при истощении инсулина и резистентности подтверждает, что TFE3 может быть терапевтической мишенью при диабете.