Более 50 лет тому назад Otto Warburg показал. что раковые клетки подавляют свою аэробную дыхательную активность и преимущественно используют гликолитические пути для генерации энергии. Но как осуществляется это изменение в раковых клетках? появилось два сообщения о том, что опухолевый супрессор p53, один из наиболее часто мутантных генов в раковых опухолях людей, регулирует респираторный и гликолитический пути посредством своих непосредственных транскрипционных мишеней.

Хотя изменения в активности и составе субъединиц митохондриального cytochrome oxidase c (COX)-комплекса были описаны в раковых клетках, но механизмы, которые контролируют эти изменения оставались неясными. Matoba и коллеги исследовали роль p53, одного из наиболее подозреваемых и обычно измененных при раке, в сборке и активности COX комплекса. Измерения аэробного дыхания в митохондриях печени от дикого типа и p53^+/- и p53^-/- мутантных мышей показали, что потеря p53 сопровождается существенным снижением потребления кислорода и COX энзиматической активности, как это ранее было продемонстрировано для p53-дефицитных клеток. p53-дефицитные клетки генерировали значительно более высокие уровни лактата, это указывает на то, что эти клетки генерируют больше энергии посредством гликолиза.

Как же p53 осуществляет свое влияние на митохондриальное дыхание? SCO2, который необходим для сборки митохондриального ДНК-кодируемого COX II комплекса, был идентифицирован как возможный регулятор этого изменения путем анализа базы данных serial analysis of gene expression (SAGE)потенциальных генов мишеней для p53. Экспрессия p53 индуцирует экспрессию мРНК SCO2, a уровни белка SCO2 в митохондриях печени понижаются у p53-дефицитных мышей. Экспрессия дикого типа SCO2 в p53^-/- клетках увеличивает потребление митохондриями кислорода. Наконец, нарушения в локусе SCO2 в клетках человека могут фенокопировать p53-дефицитные клетки - клетки характеризуются пониженным потреблением кислорода и повышенной гликолитической активностью, при этом общая продукция АТФ остается неизменной.

Во второй работе Bensaad et al. идентифицирован TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator), новая мишень для p53, который регулирует гликолиз и защищает от оксидативного стресса. Сходство последовательностей между TIGAR и bisphosphatase доменами разных изоформ энзима PFK-2/FBPase-2 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase) заставило авт. исследовать, не может ли TIGAR действовать также как fructose bisphosphatase и регулировать уровни fructose-2,6-bisphosphate (Fru-2,6-P2), который стимулирует гликолиз. Экспрессия TIGAR в клетках ассоциирует с одновременным снижением уровней Fru-2,6-P2 и ингибированием гликолиза, в то время как small interfering RNA (siRNA)-обусловленный нокдаун TIGAR приводит к увеличению уровня Fru-2,6-P2 и скорости гликолиза.

Чтобы исследовать, как ингибирование гликолиза с помощью TIGAR может обеспечивать преимущества в выживании, авт. затем исследовали, не может ли модуляция скорости гликолиза оказывать влияние на чувствительность клеток к апоптозу. siRNA-обусловленный нокдаун TIGAR в некоторых линиях клеток приводил к усилению чувствительности к апоптозу вследствие активации p53. Затем, Bensaad et al. показали, что TIGAR регулирует уровни внутриклеточных reactive oxygen species (ROS) и селективно ингибирует ROS-обусловленный апоптоз. Авт. предположили, что TIGAR может модулировать апоптическую реакцию, позволяя клеткам выживать после стрессовых сигналов, которые могут быть обращены или репарированы.

Эти два белка, SCO2 и TIGAR, предоставляют важную информацию о скоординированной регуляции аэробного дыхания, гликолиза и апоптоза с помощью p53. Повреждаются ли они специфически в раковых опухолях у людей остается пока неясным.