Слуховой сенсорный орган млекопитающих, орган Корти, состоит из стереотипически расположенного ряда внутренних и трех рядов наружных сенсорных волосковых клеток. Волосковые клетки органа Корти отделены от др. от др. с помощью нескольких типов несенсорных поддерживающих клеток, формирующих клеточную мозаику чередующихся волосковых клеток и поддерживающих клеток. Во время развития и те и др. в органе Корти происходят из домена предшественников, распознаваемого как зона непролиферирующих клеток на ст. Е13.5-Е14.5 у мышей (Ruben, 1967; Chen,Segil,1999). Этот домен предшественников маркируется экспрессией p27^Kip1 (Chen,Segil,1999), Islet1 (Radde-Gallwitz et al., 2004) и Sox2 (Kiernan et al., 2005a). Постепенно внутри зоны непролиферирующих клеток проходит волна дифференцировки волосковых клеток, инициируемая с внутренних волосковых клеток вблизи основания кохлеарного канала (duct) (Sher, 1971; Chen,Segil,1999). Дифференцировка распространяется в двух направлениях вдоль продольной оси канала улитки к апикальным и к наиболее базальным регионам улитки, и от областей внутренних к наружным областям волосковых клеток. Параллельно с дифференцировкой волосковых клеток дифференцируются поддерживающие клетки. На ст. Е18.5 уже хорошо видны характерный один ряд внутренних и три ряда наружных волосковых клеток вдоль всей длины канала улитки. Сенсорный эпителий в verstibule внутреннего уха обнаруживает сходный клеточный арранжемент из волосковых и поддерживающих клеток. Однако, зарожедние и дифференцировка сенсорных волосковых клеток в вестибуле прогрессирует в течение более длительного периода с Е11.5 до 3-го дня постнатального развития (Ruben, 1967).

Молекулярные механизмы, лежащие в основе сенсорного клона и формирование паттерна органа Корти интенсивно изучалось. Были выявлены два класса basic helix-loop-helix (bHLH)-содержащих фактора, а именно, позитивно и негативно действующие транскрипционные факторы, которые, как было установлено, играют существенную роль в дифференцировке сенсорных волосковых клеток и в формировании паттерна сенсорной мозаики в органе Корти (Berminghem et al., 1999; Zheng et al., 2000; Zine et al., 2000; 2001; Chen et al., 2002; Woods et al., 2004). Math1, мышиный гомолог пронейрального bHLH гена Atonal дрозофилы, известный также как Atoh1 (Atonal homolog 1), позитивно регулируется внутри домена сенсорных предшественников в улитке на ст. Е13.5-Е14.5 (Chen et al., 2002; Woods et al., 2004; Kiernan et al., 2005a; Matei et al., 2005). Начало экспрессии Math1 в улитке ведет к дифференцировке градиента волосковых клеток (Chen et al., 2002). Хотя домен предшественников из органа Корти, по-видимому, всё ещё специфицируется в отсутствие Math1 (Chen et al., 2002; Woods et al., 2004; Kiernan et al., 2005a; Matei et al., 2005), но ни один из исследуемых маркеров волосковых клеток не экспрессируется, следовательно, Math1 необходим для дифференцировки волосковых клеток и для жизнеспособности сенсорного клона. Кроме того, внесение Math1 в эпителий улитки ведет к экспрессии маркеров. специфичных для волосковых клеток и к морфологической дифференцировке эктопических волосковых клеток (Zheng, Gao, 2000; Shou et al., 2003; Kawamoto et al., 2003; Woods et al., 2004; Izumikawa et al., 2005). Следовательно, Math1 необходим и достаточен для активации нижестоящих мишеней для дифференцировки волосковых клеток.

bHLH Hes гены являются гомологами enhancer of split (Hes) дрозофилы , характеризуются уникальным и законсервированными аминокислотными остатками в базовом домене и С-терминальной WRPW последовательностью. В противоположность позитивно-действующим bHLH генам, таким как Math1, Hes гены являются репрессорами транскрипции. Они способны репрессировать непосредственно транскрипцию позитивно действующих bHLH генов и и ингибировать позитивно действующие bHLH гетеродимеры по связыванию с их ДНК мишенями. Следовательно, гены Hes обычно обладают анти-нейрогенным эффектом и поэтому рассматриваются как негативно действующие bHLH гены. Во внутреннем ухе экспрессия двух членов семейства генов Hes, Hes1 и Hes5, исключена из волосковых клеток ( Zheng et al., 2000; Zine et al., 2001)/ Эти гены экспрессируются в регионах, соседних с органом Корти и в поддерживающих клетках, соотв. Мутантные по Hes1 и Hes5 мыши обнаруживают увеличение внутренних и наружных волосковых клеток. В органных культурах Hes1 может непосредственно противодействовать дифференцировке волосковых клеток, индуцируемой Math1. Всё это указывает на то, что Hes1 и Hes5 играют анти-нейрогенную роль в отношении дифференцировки волосковых клеток. Было предположено, что Hes1 и Hes5 действуют ниже активированного Notch пути (Jarriault et al., 1995; Chen et al., 1997; Zheng et al., 2000; Lewis, 1998; Ohtsuka et al., 1999; Zine et al., 2001), чтобы предупреждать клетки, окружающие волосковые клетки, от дифференцировки в тот же самый тип клеток и чтобы ограничивать границу сенсорного эпителия (Daudet,Lewis, 2005).

Hes6 bHLH белок обнаруживает структурную гомологию с др. Hes генами, включая уникальные законсервированные аминокислотные остатки в базовом домене и С-терминальные WRPW последовательности (Pissara et al., 2000; Vasiliauskas, Stern, 2000). В противоположность др. известным Hes генам Hes6, как было установлено, экспрессируется как в предшественниках, так и в дифференцированных нейрональных клетках (Bae et al.,2000; Koyabi-Nakagawa et al., 2000; Pissarra et al., 2000; Vasiliauskas, Stern, 2000; Gratton et al., 2003; Fior, Henrique, 2005). Функциональные исследования продемонстрировали, что Hes6 способствует нейрональной и миогенной дифференцировке in vitro путем противодействия действию Hes1 (Bae et al., 2000; Koyabi-Nakagawa et al., 2000; Gao et al., 2001; Cossins et al., 2002; Gratton et al., 2003; Fior, Henrique, 2005). В данной работе мы выделили Hes6 из ткани улитки и установили, что его экспрессия сходна с таковой Math1 в презумптивных предшественниках волосковых клеток и в дифференцированных волосковых клетках в улитке и вестибуле внутреннего уха. Однако исследование Hes6 нулевых животных не выявила каких-либо обнаружимых дефектов во внутреннем ухе, что сходно с наблюдениями в др. тканях (Koyabi-Nakagawa et al., 2000). В отличие от Math1 введение Hes6 в эпителий улитки недостаточен для дифференцировки волосковых клеток. Следовательно, Hes6 специфически экспрессируется в сенсорном клоне внутреннего уха, но его функцию во внутреннем ухе еще предстоит определить.