An ARC/Mediator subunit required for SREBP control of cholesterol and lipid homeostasis
 Nature, Vol. 442, No 7103, P. 700-704 | nature04942 | |
 Рис.1. | The activation domains of SREBPs interact with the ARC105 subunit of the ARC/Mediator co-activator.  Рис.2. | NMR solution structure of the ARC105 KIX domain.  Рис.3. | ARC105 is required for SREBP-dependent transactivation and associates with SREBP target genes in human cells.  Рис.4. | The C. elegans ARC105 homologue MDT-15 is a critical regulator of C. elegans SREBP (SBP-1) target genes and is required for normal lipid homeostasis. | Семейство sterol regulatory element binding protein (SREBP) активаторов транскрипции являются критическими регуляторами гомеостаза холестерола и жирных кислот1,2. Ранее было продемонcтрировано, что SREBPs человека соединяются с CREB-binding protein (CBP)/p300 ацетилтрансферазным KIX доменом и рекрутирует activator-recruited co-factor (ARC)/Mediator co-activator комплекс с помощью неизвестного механизма3-5. Здесь было показано, что SREBPs используют эволюционно законсервированную ARC105 (наз. также MED15) субъединицу, чтобы активировать гены мишени. Структурный анализ SREBP-связывающего домена в ARC105 с помощью NMR выявил трехспиральный пучек с заметным сходством с CBP/p300 KIX доменом. В отличие от SREBPs активаторы CREB и с-Myc не связывают ARC105 KIX домен, хотя они и взаимодействуют с CBP KIX доменом, обнаруживая тем самым неожиданную специфичность среди структурно родственных доменов. связывающих активаторы. Гомолог SREBP у C. elegans SBP-1 способствует гомеостазу жирных кислот путем регулирования экспрессии липогеннных энзимов6,7. Было установлено, что подобно SBP-1, гомолог C.elegans ARC105, MDT-15, необходим для гомеостаза жирных кислот и было показано. что и SBP-1 и MDT-15 контролируют транскрипцию генов, управляя разбавлением (desaturation) stearic кислоты до oleic кислоты. Важно, что добавление с пищей oleic кислоты существенно нормализует различные дефекты нематод, вызванные RNAi против sbp-1 и mdt-15, включая нарушения хранения жира в кишечнике, бесплодие, снижение размеров и слабая подвижность, указывая тем самым, что регуляция уровней oleic кислоты представляет собой критическую физиологическую функцию SBP-1 и MDT-15. Итак, полученные данные показывают, что ARC105 является ключевым эффектором SREBP-зависимой регуляции генов и контроля липидного гомеостаза у метазоа.
|