Исследования этого номера свели вместе ангиогенез и воспаление, два процесса, как считали, имеющие мало общих молекулярных механизмов. Fiedler et al. установили, что хорошо известный регулятор ангиогенеза, angiopoietin-2 (Ang-2) может усиливать воспалительную реакцию - указывая тем самым на общий сигнальный путь для воспаления и ангиогенеза, роста новых кровеносных сосудов.

Ангиогенез возникает в результате множественных сигналов, действующих на эндотелиальные клетки. Эти клетки формируют внутренний слой кровеносных сосудов и окружаются перицитами, которые регулируют функцию кровеносных сосудов. Регуляция барьерной функции эндотелиальными клетками является внутренне присущим процессом, нуждающимся в координации многочисленных, сложных сигнальных путей, участвующих в развитии кровеносных сосудов и в воспалительной реакции. Зрелые сосуды контролируют обмен гематопоэтическими клетками и растворами между кровью и окружающими тканями в ответ на микросредовые сигналы - включая воспаление.

Хотя воспаление является существенным для защиты тела от патогенов, оно имеет и побочные эффекты на окружающие такни. Некоторые из этих эффектов индуцируют ангиогенез. Воспаление и ангиогенез являются, следовательно, связанными процессами, но в точности как они связнаы не совсем ясно.

Среди главных регуляторов образования кровеносных сосудов являются angiopoietins². Angiopoietin-1 (Ang-1) секретируется перицитами и активирует тирозин киназный рецептор Tie-2, экспрессируемый эндотелиальными клетками. Этот сигнал стабилизирует трубки вновь сформированных кровеносных сосудов³. Эта функция была выявлена в исследованиях Ang-1-дефицитных мышей и индивидов с миссенс мутациями в гене, кодирующем Tie-2 рецептор, которые страдали от венозных уродств. Ang-2 идентифицирован по гомологичным последовательностям с Ang-1 и выступает в первую очередь как естественный антагонист для Tie-2, который разрушает зрелые кровеносные сосуды⁴.

На базе этих находок предложена модель, согласно которой конституитивная передача сигналов с помощью Ang-1 посредством Tie-2 активирует пути клеточной жизнеспособности (PI3K-Akt) - приводя к созреванию и стабилизации сосудов.

Понимание функции Ang-2, однако, было осложнено наблюдениями, что Ang-2 то ли активирует, то ли ингибирует Tie-2, в зависимости от экспериментальной модели. В самом деле Ang-2-дефицитные мыши имеют дефекты в лимфатических сосудах и сосудистое ремоделирование, которое происходит после рождения⁵. Только лимфатические дефекты могут быть устранены с помощью Ang-1, указывая на то, что Ang-2 действует как агонист Tie-2 на лимфатические эндотелиальные клетки и как антагонист на сосудистые эндотелиальные клетки.

Помимо этой своей роли в ангиогенезе, Ang-1, как было установлено, оказывает мощное анти-воспалительное действие путем активации Tie-2 (ref. 6) В этом качестве Ang-1 может рассматриваться как паракринный переключатель, который контролирует переход от воспалительного или ангиогенного эндотелия к покоящемуся эндотелию(Figs. 1 and 2).

Сегодняшние исследования осуществили прорыв в понимании роли Ang-2 в регуляции воспаления. Ang-2, по-видимому, оперирует как аутокринный регулятор эндотелиальной воспалительной реакции.

Исследования помогли восполнить наше понимание рекрутирования воспалительных клеток, которое согласуется со следующей моделью: Проникновение патогена в тело индуцирует секрецию цитокинов и хемокинов, которые активируют соседние эндотелиальные клетки и привлекают лейкоциты. Лейкоциты затем перемещаются из крови в ткань путем вворачивания, активации, устойчивой адгезии и наконец, выхода лейкоцитов из сосуда⁷.

Каскад этих событий происходит высоко регулируемым способом. Воспалительные цитокины, такие как TNF-alpha обеспечивают усиление активности адгезивных молекул ICAM-1 и VCAM-1 на эндотелиальных клетках. Эти адгезивные молекулы взаимодействуют с лейкоцитарными интегринами, обеспечивая прилипание лекцоитов и их выход из сосуда. Т.о., экспрессия ICAM-1 и VCAM-1 во время ранней воспалительной реакции регулирует исход локальной иммунной реакции.

Т.к. локальная концентрация TNF-alpha субоптимальная во время этой ранней фазы, то д. существавать механизмы амплификации, участвующие в аутокринной активации эндотелия. Fiedler et al. показали, что Ang-2 сенсибилизирует эндотелиальные клетки к воспалительным стимулам. Конкретнее, они нашли, что Ang-2 действует на ступень адгезии лейкоцитов путем усиления реакции эндотелиальных клеток на TNF-alpha (Figs. 1 and 2).

Исследователи показали это несколькими способами. Напр., у мышей, дефицитных по экспрессии Ang-2, воспалительное рекрутирование лейкоцитов было пониженным при перитоните. Более того, в присутствии Ang-2, эндотелиальные клетки оказывались способными усиливать активность ICAM-1 и VCAM-1 в ответ на субоптимальные дозы TNF-alpha. Эта сенсибилизация ревертируется с помощью Ang-1, указывая тем самым, что она происходит скорее всего благодаря передаче сигналов посредством Tie-2 рецепторов, экспрессируемых эндотелиальными клетками.

Находки подтверждают, что в сосудистых эндотелиальных клетках Ang-2 оперирует как противовес (counterbalance) Ang-1. Ang-2 не только дестабилизирует зрелые сосуды, он способствует также воспалению. Эффекты Ang-1 и Ang-2 осуществляются через один и тот же рецептор, Tie-2.

Активация Tie-2 с помощью Ang-1, по-видимому, подавляет воспаление, путем блокирования NF-kappaB, транскрипционного фактора, контролирующего воспалительные гены, которые кодируют молекулы, такие как tissue factor или ICAM-1 или VCAM-1 (ref. 8). Т.о., Ang-1-Tie-2 передача сигналов противодействует эффектам TNF-alpha и предупреждает неконтролируемое начало воспалительной реакции, индуцируемой минорными количествами TNF-alpha.

Как же действует Ang-2? Существенные концентрации TNF-alpha легко преодолевают эффект Ang-1. Это может происходить в результате непрямого ослабления противовоспалительного сигнала Ang-1 с помощью антагониста Ang-2. Хотя всё ещё спорно, но последние находки показали, что TNF-alpha индуцирует продукцию и секрецию Ang-2 с помощью самого эндотелия. Т.о., конкурентное связывание Ang-2 с Tie-2 блокирует противовоспалительную функцию Ang-1 и сенсибилизирует эндотелий к сигналам TNF-alpha¹. Интересно, что Ang-2 сенсибилизирует также эндотелиальные клетки к VEGF, ключевому фактору, который запускает ангиогенез, включая сосудистую перестройку, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток.

Исследование Fiedler et al. проливает свет на значительную роль angiopoietins в ремоделировании сосудов и воспалении. Как агонисты и антагонисты Tie-2, Ang-1 и Ang-2 обеспечивают баланс между покоящимся и активированным сосудистым эндотелием. Нарушение этого равновесия может вести к хроническим воспалительным заболеваниям, таким как rheumatoid arthritis, psoriasis или болезнь Crohn. Природа могла предусмотреть Ang-1 для предупреждения такой сверхактивной реакции, а блокирование антагониста Ang-2 может оказаться успешной терапевтической стратегией срыва механизма.