Сборка и активация inflammasome является важным процессом врожденной иммунной защиты. Inflammasome цитозольная, мультибелковая платформа, которая делает возможной активацию предшественников про-воспалительных каспаз, которые затем расщепляют предшественник interleukin-1beta (pro-IL-1beta) на активную форму, секреция которой ведет к мощной воспалительной реакции. Но мало известно о естественных стимулах, приводящих к активации inflammasome и о механизмах, с помощью которых эти стимулы действуют. Теперь в трех исследованиях, опубликованных в Nature идентифицированы бактериальные компоненты и эндогенные 'danger' сигналы, которые активируют inflammasomes, которые содержат NALP3 (известный также как cryopyrin).

Центральным компонентом inflammasome является член семейства NALP и этот белок ассоциирует с адапторным белком apoptosis-associated speck-like protein (ASC), который в свою очередь рекрутирует предшественников про-воспалительных каспаз (таких как pro-caspase-1). NALP1, NALP2 и NALP3 как было установлено, формируют inflammasomes, a значение NALP3 хорошо известно, т.к. мутации в гене, который кодирует NALP3 (CIAS1) вызывают тяжелые аутовоспалительные заболевания. Три группы исследователей независимо получили NALP3-дефицитных мышей и затем исследовали их макрофаги в отношении их способности осуществлять процессинг pro-caspase-1 или pro-IL-1beta и секретировать IL-1beta в ответ на различные микробные и не-микробные стимулы.

Nu'n~ez и др. исследовали реакцию макрофагов в ответ на некоторые лиганды Toll-like receptor (TLR) и показали, что NALP3 специфически необходим для расщепления pro-caspase-1 и продукции IL-1beta в ответ на действие синтетических TLR7 лигандов R837 (известного также ка imiquimod) и R848 (известного также как resiquimod). Эти молекулы структурно сходны пуриновыми основаниями, так что авт. изучали также реакцию макрофагов на бактериальную РНК, которая, как они полагали, может быть естественным лигандом для NALP3, и они получили сходные результаты. Tschopp и др. сходным образом показали, что кристаллы monosodium urate (который также структурно сходен с пуриновными основаниями и как недевно сообщалось может быть сигналом опасности) и calcium pyrophosphate dihydrate (оба из которых вызывают воспалительную реакцию); известные как gout и pseudogout, соотв.) индуцируют caspase-1-зависимую секрецию IL-1beta с помощью primed макрофагов и это имеет отношение к компонентам inflammasome, включая NALP3. Dixit и др. установили, что NALP3 также необходим для активации pro-caspase-1 с помощью др. сигнала тревоги, ATP (который, in vivo, высвобождается во внеклеточную среду погибающими клетками) и после воздействия определенными Gram-отрицательными бактериями.

Можно полагать и сходное распознавание с помощью TLRs, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны взаимодействуют с leucine-rich-повторами доменов NALPs, приводя к активации inflammasome. Исследование Nu'n~ez и др. пердоставило доказательства (подтвержденное частично и др. исследованиями), что TLRs и NALP3 индуцируют иммунную реакцию путем распознавания одних и тех же или сходных микробных структур и что секреция IL-1beta независимо регулируются на двух стадиях: сначала она TLR зависима и вызывает в результате nuclear-factor-kappaB-обусловленную транскрипцию гена, который кодирует pro-IL-1beta, и затем она NALP3 зависима и вызывает расщепление pro-IL-1beta в IL-1beta.

Все эти результаты показывают, что NALP3 выполняет критическую роль в защите хозяев против определенных бактерий и что он может быть проксимальным сенсором клеточных стрессовых и предупреждающих сигналов. Кроме того, эти исследования предоставили информацию о механизмах аутовоспалительных заболеваний, которые используют NALP3.